バイオテクノロジー
イェール大学、マルチジーンCRISPR編集のためのCas12aベースの画期的技術を発表
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CRISPRの可能性拡大
発見以来、CRISPR（“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”）は、2020年ノーベル化学賞を受賞し、医療とバイオテクノロジーに革命をもたらしました。
出典: Nobel Prize
CRISPRは特定の遺伝配列に対する標的変更を可能にしますが、望ましくない変異のリスクを排除するわけではありません。FDAガイダンスは、オフターゲット編集やその他の意図しないゲノム変化の評価を求めています。
これは、無秩序な遺伝子挿入が重大な問題、特にがんリスクと関連しているため、治療への利用が困難かつ議論の的になることから重要です。
CRISPRは、既存の遺伝子を阻害したり、特定の配列を削除したり、正しい遺伝配列を編集・挿入したりするなど、さまざまな方法で利用できます。
FDA承認2023年の初のCRISPRベースの治療、CRISPR Therapeuticsが遺伝性血液疾患向けに開発しました（CRISPR Therapeuticsに関する専用レポートはリンクをご覧ください）。
CRISPRは1つの遺伝子だけの編集に限定されません: 2013年にマルチプレックスCas9編集が実証されました。信頼できるマルチジーン介入の設計と導入は依然として課題です。
イェール大学の研究は、複数の遺伝子を同時に研究するためのCas12aベースのマウスツールキットを追加しましたが、最初のマルチプレックスCRISPR手法を確立したり、人間での治療を実証したりしたわけではありません。
これは画期的な研究で、37名もの研究者が共同で取り組みました1。Nature Biomedical Engineeringに掲載されたタイトルは“Cas12aノックインマウスによるマルチプレックスゲノム編集、疾患モデリング、免疫細胞工学”です。
これにより、肝臓の遺伝性疾患や肺がん、皮膚がんなどの新しい疾患・治療モデルの作成が可能になり、分野の研究をさらに加速させることが期待されます。
多様なCRISPRシステム
CRISPRが議論されるとき、ノーベル賞受賞時の発見や既にFDA承認された治療法のいずれであっても、実際に取り上げられるのはCRISPR-Cas9です。
システムの“Cas”部分は、DNA鎖を切断し、RNAガイドにより遺伝子編集を実行するタンパク質です。他にも多数のCasタンパク質が研究されており、今後さらに多くが発見されると考えられます。
出典: YourGenome
長期的には、研究者がカスタムCasシステムを設計することが一般的になるかもしれません。特に「OpenCRISPR-1」―特定の状況向けにカスタムCRISPRシステムを設計するオープンソースAIが注目されています。また、CREME（Cis-Regulatory Element Model Explanations）というコンピュータシミュレーションも、CRISPRシステムの最適化をより深く理解するのに役立つ可能性があります。
Cas12aは、マルチプレックス編集に有用な特性を持つ、広く研究されている別のCRISPRシステムです。
CRISPR-Cas12a
2023年に初めて取り上げて以来、Cas12a技術は大きく進展しました。
CRISPR-Cas12aはCas9とはいくつかの点で異なるシステムです:
- Cas9ができる切断部位の代替を提供します。
- Cas9で解決が難しい問題も、Cas12で実現可能になる可能性があります。
- DNAを切断する際、Cas9のような鈍い切断ではなく、“スティッキー”な末端を残し、複数回切断可能です。
- これにより、遺伝子編集の成功率が高まります。
- Cas12aはトランス活性化crRNA（tracrRNA）を必要とせず、サイズが小さいためマルチプレックスゲノム編集が容易になります。
- Cas12aを用いれば、同時に複数の遺伝子を改変できます。
出典: Wikipedia
この最新のCas12aの特性が、生物学者の間で最も関心を集めています。多くの疾患や遺伝子工学では、複数の遺伝子の編集、挿入、または削除が必要とされるからです。
Cas9もCas12aもマルチプレックス編集をサポートできます。特定の疾患に対する適合性は、デリバリー方法、編集効率、安全性に依存し、Cas9が複数遺伝子を改変できないという根本的な欠点が原因ではありません。
一方で、CRISPRは希少遺伝性疾患の治療を超えて、神経学、がん（腫瘍学）、代謝疾患など、何千万人もの命を救う可能性が最も高い分野での応用が期待されています。
出典: ARK Invest
いくつかの提案された治療法は複数遺伝子の改変から利益を得られる可能性がありますが、必要なアプローチは疾患と治療設計に依存します。
イェール大学のCas12a研究
多様な標的
ヒトでマルチジーン編集を行う前に、まずこのような強力な介入がゲノムに与える影響をより深く理解する必要があります。
イェール大学の研究者は、実験用マウスを用いて免疫細胞（CD4+およびCD8+ T細胞、B細胞、骨髄由来樹状細胞）を遺伝子改変しました。また、がん関連遺伝子や生体内肝組織も改変しました。
CRISPR遺伝子編集材料は、対象ごとにレトロウイルス、アデノ随伴ウイルス、脂質ナノ粒子を用いて導入されました。
手法の可能性を広げるために、彼らはCas12aの2つの変異体も使用しました。
効率の確認
まず、研究者は変異を蛍光タンパク質と結び付け、正しく実施されているかを確認しました。
次に、対象臓器ごとに遺伝子編集効率がどのように変化するかを調べました。肝臓、脳、腎臓、肺が、in‑vivoでの高い編集レベルを達成しやすいことが分かりました。
これらの臓器は将来のCRISPR治療の主要な医療ターゲットとなるため、非常に有望な結果です。
実用的な可能性
概念の可能性が証明された後、研究者は免疫細胞とがん細胞の改変事例をテストしました。
免疫細胞に関しては、全細胞に対する遺伝子改変率を示すトランスフォーメーション効率が非常に高く、90〜100％に達しました。
もう一つの顕著な結果は、in‑vivo治療の潜在的応用に不可欠な、オンターゲット変異率の非常に高さです。つまり、意図した遺伝子だけが改変され、オフターゲット編集は極めて少ないことを意味します。
DAKO
CRISPR-Cas12a技術の可能性をさらに拡げるべく、研究者は新しい二重遺伝子活性化・ノックアウト（DAKO）を開発しました。
これは、単一の治療で同時に1つの遺伝子を活性化し、別の遺伝子を抑制することができることを意味します。
これは、たとえばあるタンパク質がメカニズムを活性化し、別のタンパク質がそれを抑制するような、複雑な生化学的メカニズムを持つ細胞を改変する重要なステップです。DAKO遺伝子編集を行うことで、望ましい活性を通常レベル以上に高め、同時にその効果を阻害するシステムを除去することが可能になります。
望ましくない、または管理が不十分なレトロコントロールは、遺伝子編集が期待通りに機能しない主な原因となることが多いため、DAKOシステムは特に腫瘍学、神経学、代謝治療において革命的な可能性があります。
動物モデル
Cas12aを用いたこの新しい遺伝子編集システムは、Cas9と同等の精度を持ちつつ、同時に複数の編集を行うことができ、遺伝子の活性化と抑制の両方を実現できます。
これにより、生物学者が仮説を検証できる新たな生物学的モデルを作成するのに最適なシステムとなります。
“これらのマウスは、in vivoでの治療的遺伝子標的化、疾患/腫瘍モデリング、一次免疫細胞工学の迅速かつシームレスなワークフローを促進します。”
このような動物モデルは、潜在的治療法のテストや複雑な疾患の理解を深める上で非常に重要です。したがって、Cas12aを用いた治療が市場に出ることがなくても、このCRISPR変異体は将来のバイオテクノロジー研究に大きな影響を与えることになるでしょう。
さらなる展望
研究で遺伝子編集の強度が臓器によって大きく異なることが証明されたように、さらなる改良が可能であると考えられます。
重要な要素は、遺伝子編集システム用の新しいベクター（他のウイルスや脂質ナノカプセル）をテストすることになるでしょう。特に、影響が最小の臓器向けにより適したベクターが、特定の研究や疾患に必要とされます。
長期的には、がんや神経系疾患などの複雑な疾患に対する遺伝子編集治療は、従来の単一遺伝子Cas9よりも、このCas12aシステムに近いものが使用される可能性が高いです。
Cas12a企業
Editas
EDIT 価格チャート
EditasはCRISPR-Cas9の共同発見者であるJennifer Doudnaによって設立されました。Editasは当初Cas9で活動していましたが、現在は独自に開発したCas12aのバージョンであるAsCas12aに注力しています。
専用記事CRISPR-Cas12a2とは何か？ なぜ重要なのかでCas12aのユニークな特性を詳しく読むことができます。
出典: Editas
対応する記事注目すべきJennifer Doudnaの企業トップでJennifer Doudnaの全企業の概要も読むことができます。
Editasは鎌状赤血球病（SCD）とベータサラセミアに注力していますが、これら2つの疾患では、CRISPR TherapeuticsとBlueBirdBioに先行治療承認を奪われました。
全体として、SCDプログラムは（最近reni-celに名称変更）何度も遅延し、投資家の懸念を呼び起こしてきました。その後、既に承認されたSCD治療と差別化するために、in‑vivo治療に再焦点が当てられました。
それでも、EditasはCRISPR-Cas12に関する重要な特許を保有しており、オーストラリアのニューサウスウェールズ大学の研究者がCOVID-19のストリップテストを開発する際に利用しています。これは遺伝子編集以外の技術的可能性を示しています。
2023年に5,000万ドルの取引をVertexと締結し、同社がEditasのCas9 IPを使用できるようにしました。
Editasは“従来型”のCRISPR-Cas9以外のCRISPRバージョンに注力しており、研究用IPはパートナーシップの構築や、FDA承認製品がなくても収益を生む上で有用です。また、2026年までの資金余裕も確保しています。
Cas12aはマルチジーン編集のベストインクラス手法としてますます実証されつつあり、Editasの専門知識とパイプラインがこのCRISPR変異体に焦点を当てていることは、長期的に成功する賭けとなる可能性があります。
(以下で詳しく読むことができますCRISPR 企業に関する、対応する記事「投資すべきトップ5 CRISPR企業”。)
Editasの最新情報
参照文献:
1. Tang, K., Zhou, L., Tian, X. et al. Cas12aノックインマウスによるマルチプレックスゲノム編集、疾患モデリング、免疫細胞工学. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01371-2
