バイオテクノロジー

イェール大学、マルチ遺伝子CRISPR編集のためのCas12aベースの画期的技術を発表

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CRISPRの可能性の拡大

Since its discovery, CRISPR (“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”), which won the 2020年ノーベル化学賞, has revolutionized medicine and biotechnology.

発見以来、CRISPR（“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”）は、2020年ノーベル化学賞を受賞し、医療とバイオテクノロジーに革命をもたらしました。

これは、CRISPRが非常に正確に特定の遺伝子配列を標的にできる初の遺伝子編集手法であり、in vitro または in vivo で遺伝子エラーを修正でき、不要な変異のリスクを回避できるためです。

これは、無秩序な遺伝子挿入ががんリスクなど重大な問題と関連しており、治療への応用が困難かつ議論の的になるため重要です。

CRISPRは、既存の遺伝子を阻害したり、特定の配列を削除したり、正しい遺伝子配列を編集・挿入したりするなど、さまざまな方法で利用できます。

 

これは、2023年にFDAが初のCRISPRベース治療法を承認したことで医療の画期的な進展となり、CRISPR Therapeuticsが遺伝性血液疾患向けに開発しました（CRISPR Therapeuticsに関する専用レポートへのリンクをご参照ください）。

しかし、CRISPR治療や遺伝子工学は一度に1つの遺伝子しか改変できず、設計が難しいという課題があります。

そこで、イェール大学の研究者が複数遺伝子を同時に改変できる新しいCRISPR手法を開発したことにより、CRISPR技術の新時代が幕を開ける可能性があります。

この画期的な研究は大規模な研究チームを結集し、Nature Biomedical Engineeringに掲載された“Cas12a-knock-in mice for multiplexed genome editing, disease modeling, and immune-cell engineering”というタイトルの論文（著者は37名以上）¹ を発表しました。

これにより、肝臓の遺伝性疾患や肺がん、皮膚がんなどの新たな疾患・治療モデルの作成や、分野全体の研究促進が期待されます。

多様なCRISPRシステム

When CRISPR is discussed, either in its initial Nobel Prize-winning discovery or the already FDA-approved therapies, it is actually CRISPR-Cas9 that is discussed.

CRISPRが議論される際、ノーベル賞受賞時の発見や既にFDA承認された治療法のいずれであっても、実際に取り上げられるのはCRISPR-Cas9です。

The “Cas” part of the system is the protein responsible for cutting the DNA strand and performing the gene editing itself, guided by a strand RNA. There are many other Cas proteins being studied, with probably many more to be discovered.

システムの“Cas”部分はDNA鎖を切断し、RNAガイドに従って遺伝子編集を実行するタンパク質であり、他にも多数のCasタンパク質が研究されており、さらに多くが今後発見されると考えられます。

Source: YourGenome

長期的には、研究者が特定の状況に合わせたカスタムCasシステムを設計することが一般的になるかもしれません。特に“OpenCRISPR-1”というオープンソースAIは、特定用途向けにカスタムCRISPRシステムを設計するために作られました。また、CREME（Cis-Regulatory Element Model Explanations）というコンピュータシミュレーションも、CRISPRシステムの最適化をより深く理解するのに役立つ可能性があります。

CRISPR-Cas9以外の多数のCRISPRシステムの中で、CAs12aほど研究が進み、実用化に近いものはありません。

CRISPR-Cas12a

2023年に初めて取り上げて以来, much progress has been made on Cas12a technology.

CRISPR-Cas12aはCas9とはいくつかの点で異なるシステムです：

  • Cas9ができる切断部位の代替を提供する。
    • Cas9で解決が難しい問題がCas12で実現可能になる。
  • Cas12aはDNAを切断する際、Cas9のような鈍い切断ではなく“粘着”したDNA末端を残し、複数回切断することが可能です。
    • これにより遺伝子編集の成功率が高まります。
  • Cas12aはCas9とは異なり、トランス活性化crRNA（tracrRNA）が不要です。サイズが小さいため、マルチプレックスゲノム編集が容易になります。
    • Cas12aを用いれば、複数の遺伝子を同時に改変できます。

Source: Wikipedia

この最新のCas12aの特性が、生物学者の間で最も関心を集めています。多くの疾患や遺伝子工学では、複数の遺伝子の編集、挿入、削除が必要とされるからです。

例えば新しいトウモロコシ品種を作る際に、理論的には（費用はかかりますが）CRISPR-Cas9で一連の遺伝子編集を行うことは可能ですが、マルチ遺伝子疾患に対しては実用的な選択肢ではありません。

一方で、CRISPRは希少遺伝性疾患の治療を超えて、神経学、がん（腫瘍学）、代謝疾患など、数千万人の命を救う可能性が最も高い分野での応用が期待されています。

Source: ARK Invest

非遺伝性疾患に関する多くの治療では、体内での複数遺伝子編集の管理が絶対的に必要となります。

イェール大学のCas12a研究

多様なターゲット

ヒトでマルチ遺伝子編集を行う前に、まずこのような攻撃的介入がゲノムに与える影響をより深く理解する必要があります。

イェール大学の研究者は実験用マウスを用いて、CD4+およびCD8+ T細胞、B細胞、骨髄由来樹状細胞などの免疫細胞を遺伝子改変しました。また、がん関連遺伝子や肝臓組織もin vivoで改変しました。

CRISPR遺伝子編集材料は、レトロウイルス、アデノ随伴ウイルス、脂質ナノ粒子を用いてそれぞれの標的に導入されました。

手法の可能性を拡げるために、研究者はCas12aの2つの変異体も使用しました。

効率の確認

まず、研究者は変異を蛍光タンパク質と結び付け、正しく実施されているかを確認しました。

次に、標的臓器ごとに遺伝子編集効率がどのように変化するかを調べました。その結果、肝臓、脳、腎臓、肺がin vivoで高い遺伝子編集レベルを達成しやすいことが分かりました。

これらの臓器は将来のCRISPR治療の主要な医療ターゲットとなるため、非常に有望な結果と言えます。

実用的な可能性

概念の有望性が証明された後、研究者は免疫細胞とがん細胞の改変事例をテストしました。

免疫細胞に関しては、全細胞に対する遺伝子改変率を示す変換効率が非常に高く、90〜100%に達しました。

もう一つの顕著な結果は、in vivo治療の潜在的応用に不可欠な高いオンターゲット変異率です。これは、意図した遺伝子のみが改変され、オフターゲットの編集は極めて少ないことを意味します。

DAKO

CRISPR-Cas12a技術の可能性をさらに拡げるべく、研究者は新しい二重遺伝子活性化・ノックアウト（DAKO）を開発しました。

これにより、単一の治療で同時に一つの遺伝子を活性化し、別の遺伝子を抑制することが可能になります。

これは、例えばあるタンパク質が機構を活性化し、別のタンパク質がそれを抑制するような複雑な生化学的メカニズムを持つ細胞を改変する重要なステップです。DAKO遺伝子編集を行うことで、望ましい活性を通常以上に高め、同時にその効果を阻害するシステムを除去することが可能になります。

望ましくない、または管理が不十分なレトロコントロールが遺伝子編集の失敗原因となることが多いため、DAKOシステムは特に腫瘍学、神経学、代謝治療において革命的な技術となり得ます。

動物モデル

Cas12aを用いたこの新しい遺伝子編集システムは、Cas9と同等の精度を持ちながら、同時に複数の編集を行うことができ、遺伝子の活性化と抑制の両方を実現できます。

これにより、生物学者が仮説を検証できる新たな生物学的モデルを作成するのに最適なシステムとなります。

“これらのマウスは、in vivoでの治療用遺伝子標的化、疾患/腫瘍モデリング、一次免疫細胞エンジニアリングのための迅速かつシームレスなワークフローを促進できます。

プールされたオリゴライブラリの合成とクローニングと組み合わせることで、これらのマウスは高スループットCRISPRスクリーニングに利用でき、免疫細胞におけるエフェクターおよびメモリ表現型の転換など、複雑な遺伝的課題を研究できます。

このような動物モデルは、潜在的治療法の検証や複雑な疾患の理解を深める上で極めて重要です。したがって、Cas12aを用いた治療法が市場に出なくても、このCRISPR変異体は将来のバイオテクノロジー研究に大きな影響を与えることになります。

さらに先へ

研究で遺伝子編集の強度が臓器によって大きく異なることが証明されたため、さらなる改良が期待できます。

重要な要素は、遺伝子編集システム用の新しいベクター（他のウイルスや脂質ナノカプセル）をテストすることになるでしょう。特に、影響が少ない臓器向けのより優れたベクターが、特定の研究や疾患に必要とされます。

長期的には、がんや神経系疾患などの複雑な疾患に対する遺伝子編集治療は、従来の単一遺伝子Cas9よりもこのCas12aシステムに近いものが使用される可能性が高いです。

Cas12a企業

Editas

(EDIT )

EditasはCRISPR-Cas9の共同発見者であるJennifer Doudnaによって設立されました。Editasは当初Cas9で取り組んでいましたが、現在は独自に開発したCas12aのバージョンであるAsCas12aに注力しています。

Cas12aのユニークな特性については、専用記事「What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?」で詳しく読むことができます。

Source: Editas

Jennifer Doudnaのすべての企業の概要は、対応する記事「Top Jennifer Doudna Companies to Watch」でご覧いただけます。

Editasは鎌状赤血球症（SCD）とベータサラセミアに注力していますが、これらの疾患ではCRISPR TherapeuticsとBlueBirdBioに先行治療承認を奪われました。

全体として、SCDプログラム（最近reni-cellに改称）は何度も遅延し、投資家の懸念を呼んでいます。その後、既に承認されたSCD治療と差別化するためにin vivo治療に再焦点が当てられました。

それでも、EditasはCRISPR-Cas12に関する重要な特許を保有しており、オーストラリアのニューサウスウェールズ大学の研究者がCOVID-19検査ストリップの開発に利用するなど、遺伝子編集以外の技術的可能性も示しています。

Editasは2023年にVertexと5,000万ドルの契約を締結し、EditasのCas9知的財産を使用できるようにしました。

Editasは“従来型”CRISPR-Cas9以外のCRISPRバージョンに注力しており、その研究IPはFDA承認製品がなくてもパートナーシップの構築や収益創出に役立つ可能性があり、2026年までの資金調達も進めています。

Cas12aはマルチ遺伝子編集のベストインクラス手法としてますます実証されつつあり、Editasの専門知識とパイプラインがこのCRISPR変異体に焦点を当てていることは、長期的に見て有望な賭けとなるでしょう。

(CRISPR企業については、対応する記事「投資すべきトップ5 CRISPR企業」で詳しく読むことができます。)

Editasの最新情報

参照研究：

1. Tang, K., Zhou, L., Tian, X. et al. Cas12a-knock-in mice for multiplexed genome editing, disease modelling and immune-cell engineering. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01371-2

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Jonathanは元バイオケミストの研究者で、遺伝子分析と臨床試験に従事していました。現在は、株式アナリストおよびファイナンスライターとして、革新、市場サイクル、地政学に焦点を当てた出版物 'The Eurasian Century" に貢献しています。