注目
CRISPR Therapeutics (CRSP): カスタマイズされた遺伝子工学
ついに、実用的な遺伝子編集
すべての生物の生命は遺伝コードによって制御されており、そのコードはすべての生物学的機能を実行するタンパク質を構築するための「マニュアル」を含んでいます。その結果、遺伝子異常は致命的であったり、重篤な疾患を引き起こす可能性があります。
このため、医師や科学者は遺伝子が発見されて以来、遺伝子編集の方法を模索してきました。
進展を阻んできた最大の課題は、私たちの遺伝物質が非常に複雑であり、細胞の核の中に閉じ込められていることです。また、症状を消失させるためには、影響を受ける組織の大部分を遺伝的に改変する必要があることです。
そのため、最近まで、遺伝子改変は比較的粗雑な方法で行われ、新しく挿入された遺伝子がどこに組み込まれるかの制御がほとんどできず、多くの副作用を生んでいました。欠損遺伝子の修復が必要な治療に対しては、これでは十分ではありませんでした。
この状況は、2012年にCRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）の発見により一変しました。これは、一部の細菌が正確かつ制御された遺伝子編集を行うことができるメカニズムです。
この発見はバイオテクノロジー全体を急速に革命し、2020年に化学部門のノーベル賞を受賞しました、これは多くのノーベル賞の平均と比較して、発見から驚くほど短期間での受賞です。
出典: Nobel Prize
このノーベル賞を受賞した2人の女性のうちの1人、エマニュエル・シャルパンティエは、この技術の商業化に取り組む会社を設立し、FDA: CRISPR Therapeutics によってCRISPR遺伝子編集治療が承認された初の企業となりました。
(CRSP )
CRISPRとは何か？
ノーベル賞を受賞したCRISPRシステムであるCRISPR-Cas9は、ゲノムの特定の部位を正確に指定して遺伝子を「編集」できるようにします。
CRISPRは、既存の遺伝子を中断したり、特定の配列を削除したり、正しい遺伝子配列を編集/挿入したりするなど、さまざまな方法で利用できます。
いずれの場合も、遺伝子編集はゲノム全体の中の特定のセクションでのみ行われ、完全に予測可能な方法で実施されます。これは、無秩序な遺伝子挿入ががんリスクなど重大な問題と関連付けられており、治療用途が難しく議論を呼んでいるため、重要です。
さらに、CRISPRベースの遺伝子改変プロセスは標的細胞に対してほとんど無害であり、従来の方法に比べて治療の毒性を桁違いに低減します。
CRISPRの未来
CRISPRは現在、多くの応用が研究されており、最も進んでいて重要と考えられるのは、治癒不可能な遺伝性疾患やがんの治療です。これは、希少疾患の72％が遺伝的要因によるものであり、最も治療が困難な疾患の一つであるため重要です。
CRISPRは、プラスチック汚染への対処や有機肥料ソリューションの創出、代替肉、より安全なGMOなどの新しい方法を作るためにも利用できます。
長期的には、CRISPR技術はAIの進歩によって大きく支援される可能性があります。
例えば、2024年に「OpenCRISPR-1」というオープンソースツールがリリースされ、CRISPRシステムの設計を改善することができました。また、CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations)は、CRISPR遺伝子改変の可能性をインシリコで予測するニューラルネットワークです。
CRISPR Therapeuticsの歴史
CRISPRが遺伝性疾患治療に最初に利用できる可能性を正しく見抜いたCRISPR Therapeuticsは、2013年の創業以来、この分野に注力してきました。
同社は、競合他社の一部、特にCRISPRの共同発見者であるジェニファー・ダウドナの企業がCRISPR-Cas12aなどやや異なるシステムを追求していたのとは対照的に、CRISPR-Cas9のみを使用することを決定しました。最終的に、この戦略が正解であることが証明され、CRISPR Therapeuticsは2023年に最初の治療法のFDA承認を最も迅速に取得しました。
同社の設立から最初の承認までわずか10年というのは、バイオテクノロジー業界では非常に速く、こうした新技術にとっては記録的です。
重要な要因の一つは、より確立されたバイオテック企業であるVertex Pharmaceuticals (VRTX ) との提携です。同社は希少疾患、特に嚢胞性線維症に最初に注力し、現在は事業を多角化しています。
CRISPR Therapeuticsの血液疾患治療
CRISPR Therapeuticsの最初の目標は、血液疾患であるSickle Cell Disease (SCD)（鎌状赤血球症）を治すことでした。この疾患は、異常なヘモグロビン（酸素を運搬するタンパク質）を形成する遺伝子変異によって引き起こされます。
その結果、赤血球は鎌の形状になり、血管に詰まりやすくなり、血流が減少し閉塞を引き起こします。この閉塞は激しい痛み、腫れ、視覚障害、感染症への感受性をもたらすことがあります。
出典: Wikipedia
CRISPRによるSCDの解決策は、患者の血球を産生する幹細胞の遺伝コードを変更することです。この「ex-vivo」アプローチでは、培養室で改変された幹細胞を患者に再注入します。
CRISPR遺伝子編集を用いてこれらの幹細胞の一部を改変し、欠損したヘモグロビンを胎児ヘモグロビン（HbF）に置き換えます。HbFは出生前にすべての人に自然に存在し、成人ヘモグロビンよりも酸素親和性が高いです。
同様の方法で、別の血液疾患であるベータサラセミアも治療できます。この疾患は患者が十分なヘモグロビンを持たないことが原因です。十分なHbFを追加することでこの問題も解決できます。
出典: Healthline
FDA承認と商業化
SCD治療は2023年に承認され、ブランド名CASGEVYおよび技術名exa-celで商業化されました。
この治療は、承認された地域（米国およびEUを含む）で約60,000人の患者を対象とし、これら二つの疾患を根絶する最初の信頼できる機会となります。
中東市場（バーレーンとサウジアラビアだけで約23,000人の潜在患者）でもさらなる承認が期待されており、米国外の市場からの売上も増加すると見込まれます。これを支えるため、同社は製造能力の拡大を進めており、製薬会社Lonzaとの合意があります。
Exa-cel / CASGEVY治療は、ベータサラセミア患者の94.2％が輸血から独立し、鎌状赤血球症患者の97.4％が同様の結果を示しました。これは、症状の緩和ではなく、初めて確実に治癒した治療である点で特に注目すべきです。
CRISPR Therapeuticsのパイプライン
ex-vivo血液疾患治療に加えて、CRISPR TherapeuticsはCRISPR技術のさらなる応用に取り組んでいます。長期的には、これにより同社は技術のエキスパートとなり、市場を多様化させることが期待されます。
体内遺伝子編集
重要なステップの一つは、血液疾患に対する体内遺伝子編集のテストです。これにより、治療ははるかに低コストで、患者にとってより耐容性が高く、骨髄内の幹細胞を直接改変することで全体的に効率的になると期待されます。また、改変細胞を培養する大規模な製造施設が不要になるため、体内で遺伝子改変が行われます。
出典: Research Gate
CRISPR Therapeuticsがこの体内戦略で好むアプローチは、mRNAワクチンで使用されるものと同様の脂質ナノ粒子（LNP）を利用することです。霊長類モデルでの研究は進行中で、この方法は他の血液障害にも対応できるため、最終的に世界で40万人以上の患者に届く可能性があります。
血液疾患治療で体内遺伝子編集が確立すれば、他の治療分野にも応用できるでしょう。
特に、心血管疾患やその他の希少疾患が同社の焦点であり、R&Dパイプラインでは合計6つの異なる分子/治療法がさまざまな開発段階にあります。
これらの実験的治療で対象となり得る疾患の一つは動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）で、米国と欧州で遺伝性脂質異常症を持つ約400万人、総計で1400万人のハイリスク患者がいます。
この場合、肝細胞の遺伝子を編集し、コレステロールとトリグリセリドのレベルを低下させることで、ASCVDの根本原因に対処するというコンセプトです。
希少疾患
CRISPR Therapeuticsは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）や筋強直性ジストロフィーI型（DM1）などの筋ジストロフィーや嚢胞性線維症といった主要な希少疾患への拡大を目指しています。
これらの疾患は、現在治癒不可能で単一遺伝子の機能不全が原因であるため、同社にとって有望なターゲットです。また、総数で多くの人々に影響を及ぼしていますが、依然として「希少疾患」とされています。
- 毎年20,000人の子供がDMDで生まれます。
- DM1は10,000人あたり25人の子供が罹患しています。
- 米国だけで、40,000人の子供と大人が嚢胞性線維症と共に生活しています。
しかし、これらのプログラムはまだ初期段階であり、投資家への影響は数年先になると考えられます。
がん治療
がんと戦うために、CAR-Tと呼ばれる手法が用いられます。これは、リンパ球（免疫系の白血球）を遺伝子改変し、がん細胞を検出・破壊させるものです。これは4兆ドル規模と予測される「精密治療」分野の一部です。
この手法は複雑な遺伝子編集を伴い、1つの治療につきリンパ球を4〜5個の追加遺伝子で改変する必要があります。
CRISPR Therapeuticsは3つの異なるCAR-Tプログラムを推進しています。対象となるがん種は多岐にわたり、血液がんから腎臓、肝臓などのがんまで含まれます。
がん治療は非常に競争が激しい市場ですが、CRISPRの遺伝子編集に関する専門知識は、特に既存治療に耐性を示すがんに対して、標準的なCAR-T治療を改善する上で優位性をもたらす可能性があります。
糖尿病治療
これは、CRISPR Therapeuticsが考慮する中で圧倒的に最大の市場であり、最も収益性が高い可能性もあります。
その考えは、膵臓細胞を改変し、免疫系に破壊されずにインスリンを産生できるようにすることです（1型糖尿病の根本原因）。
CRISPRはまず、改変された細胞を患者に埋め込む医療機器に入れ、患者自身の細胞から人工膵臓を作ることを目指しています。この手法は現在、臨床第1相試験中です。
デバイスを使用しない治療の別の戦略として、異なるタイプの遺伝子工学を用いて免疫系を完全に回避する方法があります。
このプロトコルは当初、Vertex Pharmaceuticalsと共同で開発されましたが、その後VertexはCRISPR単独でこのプロジェクトを進めることを決定しました。そのため、現在同社は完全に所有する糖尿病治療候補が2つと、Vertexとのレガシー協業が1つあります。
それにもかかわらず、この協業は2023年に1億3,000万ドルの前払金とマイルストーン支払いを実施し、追加の研究開発マイルストーンに対して1億6,000万ドルの潜在的収益が残っています。将来的に治療が承認されれば、CRISPRは製品のロイヤリティも取得する予定です。
2024年1月にVertexが取引から撤退した理由は、同社が自社の完全所有プログラムVX-264を優先したいと考えているためかもしれません。このプログラムは、遺伝子編集やその他の手段による免疫抑制療法の必要性を排除する保護デバイスを使用します。
遺伝子編集技術
治療法の開発に加えて、CRISPR Therapeuticsは遺伝子編集分野で新たな知的財産にも取り組んでいます。これには、前述の体内療法のために肝細胞や他の臓器へ遺伝子編集を届ける脂質ナノ粒子（LNP）が含まれます。
また、CRISPR-Xという改良されたCRISPR-Cas9システムも含まれ、遺伝子の置換だけでなく編集に焦点を当て、非ウイルス性DNA送達や全RNAシステムにも対応しています。
結論
CRISPR Therapeuticsは、バイオテック業界の標準から見ると急速に、ノーベル賞受賞科学者が創業・指揮する野心的なスタートアップから、かつて致命的で治癒不可能だった疾患に対する革新的な治療法を実証的に開発する企業へと成長しました。
この文脈で、血液疾患に対するCASGEVYの承認は、他の遺伝性疾患でのさらなる成功への第一歩であり、巨額のR&D予算にもかかわらず同社に利益をもたらすでしょう。
しかし、投資家が大きく利益を得るのは、同社が糖尿病、がん治療、あるいは心血管疾患の根本原因など、他の市場で真剣な突破口を開いた場合に限られます。
将来のすべてのプログラムにおいて、CRISPR Therapeuticsが新しい治療法を市場に投入できる速度が決定的な要因となります。特に他社も同様の目標を追求しており、例えばJennifer DoudnaのEditas Medicine (EDIT )は、CRISPR Therapeuticsがex-vivo SCDとベータサラセミア治療の承認で「レースに勝利」したことを受けて、体内編集へ方向転換せざるを得ませんでした。
CRISPR Therapeuticsの最新情報
