バイオテクノロジー
FDAが承認した鎌状赤血球病遺伝子治療：CRISPR/Cas9技術の可能性を強調
Securities.io を Google の優先ソースに追加
先週、米国食品医薬品局（FDA）は、細胞ベースの遺伝子治療を含む2つの治療法を承認しました。
米国保健福祉省の機関であるFDAは、人用および獣用医薬品、ワクチン、その他の生物製剤、ならびに医療機器の安全性、効果、そしてセキュリティを保証しています。
FDAが承認した2つの画期的な治療法はCasgevyとLyfgeniaで、12歳以上の患者に対する鎌状赤血球病（SCD）治療における初の細胞ベース遺伝子治療です。
鎌状赤血球病は、稀で痛みを伴う遺伝性の血液疾患で、米国で10万人以上、主にアフリカ系アメリカ人とヒスパニック系アメリカ人に影響し、全世界で約2000万人がこの病気に苦しんでいます。
この状態では、主な問題はヘモグロビン（Hb）にある変異で、赤血球内の酸素運搬タンパク質が正常に機能しなくなります。赤血球は通常円盤状ですが、変異により「鎌」または三日月形に変形します。
鎌状赤血球は移動しにくく、互いにくっつきやすくなり、血管内の流れを妨げ、組織への酸素供給が制限されます。その結果、激しい疼痛や脳卒中、感染症、臓器不全などの問題が生じます。
鎌状赤血球病は生涯にわたる疾患であるだけでなく、生命を脅かすもので、早死ににつながる可能性があります。現在の唯一の根治法はドナーからの骨髄移植ですが、免疫系による拒絶リスクや適合ドナーの確保が困難です。現在、遺伝子治療がこの致命的な疾患の潜在的な治癒法として検討されています。
最近承認された両方のゲノム編集アプローチでは、患者自身の血液幹細胞が使用され、患者自身がドナーとなります。これらの細胞は改変され、最終的に患者に戻されます。
この血液幹細胞移植は単回投与の一回注入です。このプロセスでは、治療前に幹細胞を採取し、続いて患者は骨髄抑制（myeloablative conditioning）を受けて骨髄から細胞を除去します。その後、CasgevyおよびLyfgeniaで改変された細胞が骨髄に戻されます。
いずれかの治療を受けた患者は、長期研究で安全性と有効性、患者の改善と寿命延長への効果、そして合併症の有無が評価されます。
これらの細胞ベース遺伝子治療の承認は、潜在的に壊滅的な疾患に対処し公衆衛生を向上させる「重要な医療の進歩」と見なされています。
「遺伝子治療は、特に現在の治療オプションが限られている希少疾患の患者に対して、より標的化された効果的な治療を提供する可能性があります。」
– FDA生物製剤評価研究センターの治療製品局長、ニコール・ヴェルダン医学博士が述べました。
革新的な遺伝子編集技術
FDAが最近承認した治療法の一つであるCasgevyは、画期的なゲノム編集技術を利用した初の治療法であり、遺伝子治療分野における重要な進歩を示しています。この技術はCRISPR/Cas9と呼ばれ、2020年にジェニファー・ダウドナとエマニュエル・シャルパンティエがノーベル賞を受賞しました。これらの「遺伝子ハサミ」を用いることで、研究者は動植物や微生物のDNAを正確に改変でき、驚異的な可能性を秘めています。
ゲノム編集（遺伝子編集）は、生物のDNAを変更する技術群です。これらのツールはゲノム内の特定部位を標的にし、DNAを正確に追加、除去、または変更できます。さまざまなゲノム編集手法が開発されていますが、CRISPR-Cas9は「Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats」の略で、特に人気があります。
この独自のゲノム編集技術、CRISPR/Cas9は、DNA配列の一部を追加、除去、または修正することでゲノムを編集できます。この遺伝子編集技術は、シンプルで正確、低コスト、高効率、そして多用途であることから、科学界で大きな注目を集めています。
CRISPR/Cas9には2つの重要な要素があります。標的遺伝子に合わせたガイドRNAと、DNA二本鎖切断を引き起こすCRISPR関連タンパク質9（Cas9）です。
この遺伝子編集技術は、私たちの体内に自然に存在し、細菌が免疫防御として利用するゲノム編集システムの適応版です。ウイルスに感染すると、細菌はウイルスのDNA断片を利用して自らのCRISPR配列を形成し、ウイルスを記憶します。
その結果、ウイルスが再度侵入すると、細菌はCRISPR配列からRNA断片（リボ核酸）を生成し、ウイルスDNAを認識して特定領域に結合させます。この段階で、細菌は分子ハサミであるCas9を用いてDNAを編集し、ウイルスを無力化します。
この免疫防御システムがDNA編集に応用されます。小さなRNA分子が「ガイド」配列として作られ、細胞内の特定DNA配列とCas9酵素に結合します。細胞に導入されると、ガイドRNAが目的のDNA配列を認識し、Cas9（CRISPR関連タンパク質9）がその特定部位でDNAを切断します。最後に、細胞自身のDNA修復機構を利用してDNAに変更が加えられます。
したがって、遺伝子編集は人間の疾病予防と治療に大きな関心を集めており、科学者はこのアプローチが人に対して安全かつ有効かを検証しています。
現在、嚢胞性線維症、血友病、鎌状赤血球病などの疾患に対する研究・臨床試験で検討されており、このアプローチはがん、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、HIV感染など、より複雑な疾患の治療・予防にも有望です。ただし、倫理的・安全性の懸念から、胚や生殖細胞のゲノム編集は多くの国で違法とされています。
細胞ベース遺伝子治療の有効性
ボストン拠点のCRISPR Therapeutics (CRSP ) とVertex Pharmaceuticals (VRTX ) が開発したCRISPR治療は、1回の投与で生涯にわたる症状緩和を提供することを目的とした介入です。この鎌状赤血球病治療は、12歳以上で再発性血管閉塞性危機（VOCs）を経験する患者を対象とし、CRISPR/Cas9技術を用いて患者の血液幹細胞をゲノム編集で改変します。
患者のDNAは標的部位で正確に切断され、改変された血液幹細胞が体内に戻されます。これらの細胞は骨髄内で定着・増殖し、胎児ヘモグロビン（HbF）という特別なヘモグロビンの産生を増加させ、酸素供給を改善し、赤血球の鎌状化を防止します。
データによると、鎌状赤血球病（SCD）で過去に2回以上の血管閉塞性危機（VOCs）を経験した44人の成人・青年患者がCasgevy治療を受け、そのうち31人が十分な追跡期間を持ち評価可能でした。そのうち93.5%（29人）は、少なくとも12か月連続で重度のVOCエピソードが消失しました。また、全ての治療患者で移植成功（エンガフト）が確認され、移植拒絶や失敗は報告されていません。
一方、報告された主な副作用は口内炎、吐き気、嘔吐、頭痛、かゆみでした。血小板や白血球の低下、筋骨格系疼痛、腹痛、発熱、白血球減少もCasgevy治療の副作用として観察されました。
Lyfgeniaは、バイオテクノロジー企業Bluebird Bio Inc.向けにFDAが承認した別の細胞ベース遺伝子治療です。この治療はCRISPRベースではなく、遺伝子導入手段としてレンチウイルスベクターを使用します。従来型の遺伝子治療として、鎌状赤血球病患者で血管閉塞性イベントの既往がある血液幹細胞を遺伝子改変し、HbAT87Qを産生させます。
HbAT87Qは、遺伝子治療由来のヘモグロビンで、鎌状赤血球病に罹患していない人が産生する通常の成人ヘモグロビンAと同様に機能します。この特別なヘモグロビンを含む改変幹細胞は、鎌状化と血流阻害のリスクが低く、患者に投与されます。
Lyfgeniaの安全性と有効性に関しては、単一群・24か月多施設共同研究のデータ解析に基づき、32人の患者のうち88%（22人）がこの期間中に血管閉塞性イベント（VOE）が完全に解消されたことが示されました。
副作用としては、血小板、赤血球、白血球の低下、口唇・口腔・咽喉の潰瘍が主なものです。発熱や白血球減少も化学療法や基礎疾患に伴い記録されています。さらに、Lyfgenia治療を受けた患者で血液悪性腫瘍（血液がん）が発生しています。そのため、この製品を受ける患者は生涯にわたりこれらの悪性腫瘍のモニタリングが必要です。
新しい治療法の制限事項
患者、家族、医療提供者、医師が熱望していたこれら2つの治療法は、SCDを痛みと衰弱を伴う疾患から、根本的に治癒可能な疾患として捉える可能性を大きく変えるものです。
この変化について、フィラデルフィア小児病院血液学部門長のアレクシス・トンプソン医師はインタビューで次のように語っています：
「これは分野にとって画期的な瞬間だと思います。CRISPRの発見からノーベル賞受賞、そして実際に承認された製品を見るまでのスピードは本当に驚異的です。」
しかし、これらの新しい治療法には課題もあります。まず、費用が非常に高額です。Vertexによれば、1患者あたりの費用は驚異の220万ドルで、多くの家族にとって手の届かない金額です。この金額は治療に伴うケア費用（化学療法や長期入院など）を含めるとさらに上昇します。治療は数か月にわたるフォローアップと回復期間を要します。実際、Casgevyだけでなく、Lyfgeniaの総額も310万ドルと同様に高額です。
この懸念に対し、支援者は病気自体の生活費が莫大であることを指摘しています。商業保険加入者の場合、平均生涯費用は約170万ドルです。そのため、治療の高額な初期費用は、SCDの生涯合併症を回避することで得られる費用削減で相殺できる可能性があります。もう一つの大きな課題は保険適用です。治療は患者の保険会社が支払いに同意した後でしか開始できず、このプロセスには数か月かかることがあります。
費用面の課題に加えて、ほとんどの病院はこれらの画期的治療を提供する認可を受けていません。現在、VertexがCasgevy治療を提供できるセンターは9か所のみで、将来的に約50か所へ拡大する計画です。同様に、BluebirdはLyfgeniaの提供を27センターに認可しており、こちらも拡大を予定しています。
しかし、それでもゲノム編集は高度で複雑な手順を要し、多くの病院では実施できません。鎌状赤血球患者が多数いる国々では高度医療センターが不足しているだけでなく、米国でもこの複雑な治療へのアクセスは必ずしも容易で広範ではありません。
これらが唯一の問題ではありません。多くの患者は治療自体に対する不安を抱えており、編集エラーによる長期的な健康問題など、治療に関する追加の懸念があります。FDAは「オフターゲット」効果、すなわち遺伝子編集ツールが標的外のDNAを変化させ、将来的に予期せぬ健康影響を引き起こすリスクに特に慎重です。この点を受け、FDAはLyfgeniaに箱入り警告を付与し、場合によっては特定の血液がんを引き起こす可能性があるとしています。この最も強い安全警告は、臨床試験で2名の患者が白血病の一形態で死亡したことを受けて付与されました。
同時に、これらの治療は他の疾患治療にも期待が持たれています。例えば、CRISPRベースの治療は家族性高コレステロール血症や、希少な肝疾患であるアミロイドーシスの治療に潜在的な可能性があります。したがって、痛みと生命を脅かす鎌状赤血球病で深刻に生活が乱されている人々にとっては、さらなる可能性が広がる大きな瞬間です。
以上のことから、遺伝子編集治療がより広く利用可能になるまでには相当な道のりがあることは明らかです。しかし、これは医療科学における変革の時代の始まりに過ぎません。
