鎌状赤血球症と遺伝子編集：2023年の概観

鎌状赤血球症と遺伝子編集：2023年の概観

鎌状赤血球症（SCD）は、ヘモグロビン遺伝子の変化によって異常なヘモグロビンが生じる遺伝性の血液疾患です。ヘモグロビンは赤血球で酸素を運ぶタンパク質です。本稿は2023年10月の状況と重要な後年の変化を説明します。

赤血球が鎌状に変形して血管に詰まると、血流低下によって激痛、腫れ、臓器障害などが起こります。この病気では感染症のリスクも高まります。

また、赤血球は通常の120日ではなく、わずか10〜20日で死滅してしまい、患者に貧血をもたらします。

出典: Wikipedia

原文で引用された歴史的推計は、世界で2,000万人以上、米国で約10万人でした。

米国の推計では、黒人またはアフリカ系米国人の新生児の約13人に1人が保因者、約365人に1人が患者です。保因状態と発症は同じではありません。

遺伝子編集以前にも有効な治療はありました。ヒドロキシウレアや輸血は合併症を減らし、一部の患者ではドナー由来の造血幹細胞移植が根治につながります。ただし適合ドナーの確保と治療リスクが制約になります。

赤血球は絶えず作られ、分解されます。造血幹細胞への治療は、成熟赤血球を一つずつ編集するのではなく、新たに作られる赤血球の性質を変えることを目指します。

遺伝子治療の可能性

中心となるHbS変異はHBB遺伝子にあります。他のヘモグロビン変異やβサラセミアとの組み合わせでも発症します。遺伝子治療は機能するヘモグロビンを加えたり、産生の調節を変えたりでき、必ずしも元の変異を直接修復する必要はありません。

造血幹細胞の編集が成功すれば長期的な効果を期待できますが、全員の完全な生涯治癒を保証するものではありません。

通常のCRISPR-Cas9は狙ったDNAを切断します。単一塩基を自動的かつ無誤差で置換する技術ではありません。塩基編集などは仕組みが異なり、安全性と効果の持続を検証する必要があります。

多くの企業がこの技術に取り組んでおり、SCDが主要な焦点となっています。

SCD治療に取り組む遺伝子編集企業

1. CRISPR Therapeutics

CRSP 価格チャート

CRISPR Therapeuticsの共同創業者にはエマニュエル・シャルパンティエがいます。彼女はジェニファー・ダウドナと2020年ノーベル化学賞を共同受賞しました。同社はCRISPR-Cas9を医療に応用しています。

出典: CRISPR Therapeutics

CRISPR TherapeuticsとVertexは、SCDと輸血依存性βサラセミアに対するexa-celを開発しました。1型糖尿病については別の研究プログラムがあり、exa-celが糖尿病を治療するわけではありません。

Exa-celはBCL11A遺伝子の赤血球系特異的な調節領域を編集し、胎児ヘモグロビンHbFを増やします。HBBの原因変異を直接修復するものではありません。HbFは出生前に自然に作られ、成人型より酸素親和性が高いヘモグロビンです。

HbFの増加は赤血球の鎌状化を抑え、βサラセミアのヘモグロビン産生不足を補う可能性があります。効果や適応は患者によって異なり、全症例の自動的な治癒ではありません。

患者自身の造血幹細胞を採取し、体外の実験室で編集します。細胞を戻す前には、重大なリスクを伴う骨髄破壊的な化学療法が必要です。Exa-celは治療の開発名であり、処置一般の名称ではありません。

2023年初めの資料では、βサラセミア患者44人中42人が赤血球輸血を中止し、残る2人は輸血量が75％と89％減少しました。SCD患者31人全員で、利用可能な追跡期間中に血管閉塞性クリーゼはありませんでしたが、追跡期間は2～32.3カ月と異なりました。この歴史的な中間結果は、後のすべての解析と同じ集団・評価項目ではありません。詳細はCRISPR Therapeuticsによる専用プレゼンテーションでご覧いただけます。

2023年時点ではexa-celの製造販売承認申請が審査中でした。FDAはCasgevyとしてSCDを2023年12月8日、輸血依存性βサラセミアを2024年1月に承認しました。初回承認は12歳以上でしたが、現在のFDA情報にはSTN 125787について2歳以上の適応もあります。同じ12月の日に承認されたLyfgeniaは遺伝子導入療法であり、CRISPR編集ではありません。

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT 価格チャート

ジェニファー・ダウドナはEditasの共同創業者の一人です。関連企業については「注目すべきジェニファー・ダウドナ企業トップ」でご覧いただけます。

2023年のEDIT-301プログラムは改変AsCas12aを用いてHbFを増やしていました。同社の他のCas9プログラムと同一ではありません。

リンク先は別のCas12a2システムの記事です。EditasのAsCas12aと混同しないでください。「CRISPR-Cas12a2とは何か？そしてなぜ重要なのか」をご覧ください。

Cas12aの可能な特徴は次のとおりです。

• 標的配列の条件が異なるため、Cas9が適さない標的を扱える場合があります。
• 編集効率は標的、細胞、設計に依存し、Cas12aが常にCas9より高効率とは限りません。
• 一部のCas12aシステムでは複数標的を同時編集できますが、それだけで安全性が保証されるわけではありません。

出典: Editas

EditasはCas12a技術のライセンスを持ちます。AsCas12aプログラムはCas9プログラムではありませんが、商業化に必要なすべての特許ライセンスについて一律に不要と判断できるものではありません。

2023年の概観ではEDIT-301は第1/2相のRUBYとEdiTHAL試験にありました。40人は計画された試験規模で、治療済み人数の確定値ではありません。詳細は、専用プレゼンテーションにおける臨床試験デザインと初期結果をご覧ください。

2023年10月、FDAは重症SCD研究のEDIT-301に再生医療先進治療（RMAT）指定を与えました。開発や当局との協議を促進し得ますが、優先審査には別の要件があります。指定は販売承認や迅速な承認の保証ではありません。

2023年の「2025年まで資金が持つ」という見通しは当時の予測です。2024年12月、EditasはEDIT-301、後のreni-cel、の臨床開発を終了し、体内での遺伝子編集へ重点を移しました。

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM 価格チャート

同社は2017年に設立され、「塩基編集」を開発しています。一般にDNA二本鎖切断を起こさず特定の塩基を変えますが、すべての変化が可能なわけでも、誤りがないわけでもありません。複数標的の編集は設計によります。

Beamのジュゼッペ・チャラメラは、DNAを切る方法をはさみ、塩基編集をDNAの文字を書き換える鉛筆になぞらえました。
この比喩は仕組みを示すもので、完全な精度を保証しません。

2023年の概観ではBeam Therapeuticsは初期開発段階にあり、製造施設は2023年末に稼働する見込みでした。これは歴史的な予定で、現在の状況ではありません。当時は多くのプログラムが研究段階または初期の第1/2相でした。

研究分野にはSCDなどの血液疾患、がん、糖原病やα1アンチトリプシン欠乏症（AATD）などの希少遺伝性疾患が含まれていました。

出典: Beam Therapeutics

2023年10月、BEAM TherapeuticsはBEAM-101とESCAPEを鎌状赤血球病のために、BEAM-302をα1アンチトリプシン欠損症のために優先する意向を発表しました。

同社はB型肝炎プログラムを提携先探索のため一時停止し、従業員を約20％、約100人減らす計画も発表しました。当時の資金と計画した節減により2026年まで事業を賄える見込みでしたが、予測であって保証ではありません。

これは2023年の資金・優先順位計画でした。資金が持つ期間は、臨床試験が2026年までに完了することや製品承認を意味しません。

4. Precision BioSciences, Inc.

Ex vivo治療では細胞を採取し、実験室で編集して戻します。注入前に編集を調べられますが、採取、製造、前処置、細胞の生着には課題が残ります。

In vivo治療では体内で編集します。一部の手順を簡略化できる可能性はありますが、適切な細胞への送達、十分な編集、安全性を示す必要があります。副作用が少ないとは自動的に判断できません。

それでも、Precision BioSciences (DTIL )は2022年にNovartisとSCDに対する潜在的なin vivo治療の研究提携を結びました。CRISPRとは別の技術である「ARCUS」は、藻類由来のI-CreIヌクレアーゼに基づきます。

SCDプログラムは初期段階でした。2023年の記事は、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症に対する別のARCUSベースの遺伝子挿入プログラムも扱い、提携先はiECUREでした。別の病気、別のプログラムです。

出典: Precision Biosciences

ARCUSとCRISPRは異なる編集技術です。成功は臨床結果、安全性、実現可能性に左右され、いずれも遺伝子治療の確実な未来と断言できません。

中止または遅延した遺伝子治療

開発プログラムは安全性、結果、資金、戦略判断などの理由で終了することがあります。

Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) （NTLA）のパートナーNovartis（NVS）が共同ex vivo SCDプログラムの開発を終えたのは2023年2月です。提携が始まったのが2014年であり、その年の中止ではありません。当時、Intelliaはin-vivo手法への関心を示していました。これはin vivo SCD治療の臨床成功を示すものではありません。

出典: Intellia

Sangamo Therapeutics（SGMO）とGraphite Bio（GRPH）も2023年の中止・縮小プログラムに含まれました。SangamoのBIVV003はジンクフィンガーヌクレアーゼを使いました。同社は第1/2相後の大幅な追加投資を止め、提携先を探しました。初期結果すべての失敗を意味しません。Graphiteは最初の患者の重篤な有害事象を受け2023年1月にnula-celを一時停止し、2月に自社開発を終了しました。