バイオテクノロジー
CRISPR の能力が新たな抗ウイルス活性で拡大
CRISPR の可能性拡大 – CRISPR とは何か、そしてなぜ重要か
Since its discovery, CRISPR (“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”), which won the 2020 Nobel Prize in Chemistry, has revolutionized medicine and biotechnology.
出典: Nobel Prize
これは、CRISPR が非常に正確に特定の遺伝配列を標的にできる初めての遺伝子編集手法であり、in vitro または in vivo で遺伝子エラーを修正でき、不要な変異のリスクを回避できるためです。
これは、無秩序な遺伝子挿入ががんリスクなどの重大な問題と関連していることから、治療への利用が困難で議論の的となっているため重要です。
CRISPR は、既存の遺伝子を中断したり、特定の配列を削除したり、正しい遺伝配列を編集・挿入したりするなど、さまざまな方法で利用できます。
これにより、2023年に初のCRISPRベース治療がFDAに承認され、CRISPR Therapeutics が遺伝性血液疾患向けに開発しました（CRISPR Therapeutics に関する専用レポートはリンクをご参照ください）。(CRSP )
しかしながら、ヒトが制御する正確な遺伝子編集は、自然界で CRISPR が使用されている目的ではありません。CRISPR はまず第一に、細菌がウイルスの攻撃から生き延びるために使用する抗ウイルスツールです。
さらに、CRISPR は細胞代謝を変化させ、ウイルスの複製を阻止できることが判明し、以前考えられていた以上に多用途であることが明らかになりました。この発見は、ロックフェラー大学とメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの5人の研究者によって行われました。
彼らはこの結果を権威ある科学誌 Science1に、タイトル「Cat1 がタイプIII CRISPR-Cas 抗ウイルス応答中に NAD+ を分解するフィラメントネットワークを形成する」として掲載しました。
CRISPR の自然起源：細菌における役割
ほとんどの細菌は、細菌を攻撃することに特化したウイルス、すなわちバクテリオファージ（文字通り「細菌を食べるもの」）の絶え間ない脅威にさらされています。
そのため、これらのファージは「リビング抗生物質」形成の可能性を探求されており、増大する抗生物質耐性を回避できると期待されています。
個々の細菌 CRISPR 内に見つかる各 CRISPR 遺伝配列は、以前にその原核生物またはその祖先を感染させたバクテリオファージの DNA 断片に由来しています。
これらの配列は、以後の感染時に類似したバクテリオファージの DNA を検出・破壊するために使用され、ファージに対する一種の「獲得免疫」を形成します。CRISPR は、解析された細菌ゲノムの約50％に存在します。
CRISPR システムが広く分布し、ウイルス感染や細菌に対して重要であることを考えると、他にも追加の抗ウイルス特性を持つことはそれほど驚くべきことではありません。
CRISPR は細胞機能を停止させることでウイルスを阻止できる
CRISPR は細菌の集合的免疫システムとして機能する
CRISPR システムの「遺伝的ハサミ」以外の活動は、特にロックフェラー大学の細菌学研究室 が Pr. Luciano Marraffini.の指導の下で行った努力により、ますます理解が深まっています。
出典: Amacad
彼らは特に、CRISPR-Cas10 システムにおける CARF エフェクターと呼ばれる分子群に注目しました。これらはバクテリオファージが細菌に感染した際に活性化されるタンパク質です。
CARF エフェクターは、同じ目的である細胞活動の停止を達成するために、さまざまなアプローチを取ります。感染細胞で DNA 複製とタンパク質合成が停止すれば、ウイルスの産生も停止します:
“私たちの研究室の共同作業により、これらの CARF エフェクターがどれほど効果的で、かつ異なるかが明らかになっています。その分子活動の範囲は実に驚異的です。”
Pr. Luciano Marraffini – Rockefeller’s Laboratory of Bacteriology
この効果は、間接的に周囲の他の細菌を保護し、最終的には哺乳類の免疫系リンパ球 NK（ナチュラルキラー）が感染細胞（およびがん細胞）を殺してウイルスの拡散を阻止する原理と非常に似ています。
Cat1 タンパク質: CRISPR の新たなトリックの鍵
多くの最近のバイオテクノロジー発見と同様に、先進的な AI ツールが研究者が干し草の山から針を見つけるのを支援しました。この場合、Foldseek というツールで、Google の (GOOGL ) AlphaFold ツールに基づき、タンパク質の 3D 構造を予測します。
Foldseek はタンパク質配列を比較する代わりに 3D 構造を比較し、異なるアミノ酸配列であっても機能的に類似したタンパク質を見つける可能性を高めます。Foldseek は従来の手法に比べ、計算時間を 4〜5 桁削減します。
出典: ResearchGate
Foldseek を用いて、研究者は CARF エフェクターである可能性が高いタンパク質を見つけ、Cat1 と名付けました。このタンパク質は非常に正確な活性化システムを持つことが証明されました。
このタンパク質は、cA4 と呼ばれる環状テトラアデニル酸という二次メッセンジャー分子によってウイルスの存在を感知します。その結果、Cat1 は細胞内の必須代謝物 NAD+ を分解します。
“十分量の NAD+ が切断されると、細胞は成長停止状態に入ります。
細胞機能が停止した状態では、ファージはもはや増殖できず、細菌集団全体へ広がることもできません。
Christian Baca – TPCB 大学院生。
Cat1 の構造が示すもの
しばしば、科学的発見が増えるほど、新たな疑問も生じます。
Cat1 の実際の構造を研究したところ、奇妙な形状であることが判明しました。
Cat1 の二重コピーは cA4 シグナル分子によって接着され、ウイルス感染時に長いフィラメントを形成し、粘着性の分子ポケット内に NAD+ 代謝物を捕捉します。さらに、細胞レベルでより複雑な構造も形成されました。
“フィラメントは相互に作用して三角形スパイラル束を形成し、これらの束はさらに拡大して五角形スパイラル束となります。”
Puja Majumder – Patel 研究室のポストドクトラル研究員
これらの抗ウイルス技術はヒトでも機能するでしょうか？
細菌における CRISPR システムの非常に複雑で広範な抗ウイルス能力は、次の疑問を投げかけます: これがヒトでも機能するでしょうか？
もちろん、この考えはすでに議論されており、特にウイルスは細菌に比べて感染と闘うのがはるかに困難であり、抗生物質が（依然として主に）有効な細菌とは異なります。
その一例として、HIV、SARS‑CoV‑2、肝炎ウイルスなどの慢性ウイルス感染症を治療するためのゲノム編集が考えられます。また、天然痘やサル痘も同様の方法で治療できる可能性があります。
CRISPR システムに関するこの高度な理解は、既存の CRISPR ベース遺伝子治療に機能性を付加したり副作用を減少させたりするのにも役立ち、治療ツールとしてさらに優れたものにする可能性があります。
CRISPR 技術への投資
CRISPR Therapeutics
(CRSP )
CRISPR Therapeutics を際立たせているのは、創業者のオールスター・チームであり、その中には CRISPR‑Cas9 技術の鍵となるメカニズムを明らかにした画期的な研究で知られるエマニュエル・シャルパンティエ博士が含まれています。
それは、CRISPR‑Cas9 を多用途で正確な遺伝子編集ツールとして使用する基盤を築きました。数多くの賞が彼女の業績を称賛しており、2020年ノーベル医学賞やブレークスルー・プライズ・イン・ライフサイエンスなどが含まれます。
CRISPR Therapeutics は、血液疾患、がん、糖尿病、その他の疾患の治療を目的とした、効率的かつ多用途な CRISPR/Cas9 遺伝子編集プラットフォームを開発しています。
彼らが最初に推進した治療は、血液疾患であるβサラセミアと鎌状赤血球症を対象としたものです。
現在、Casgevy という商標名で両方の適応症に対して承認を受けています。さらに、同社の最初の同種 CAR‑T プログラムは B 細胞悪性腫瘍を対象として臨床試験中です。
鎌状赤血球症は市場規模が比較的小さい疾患ですが、技術が成熟すれば他の疾患ベクターへの応用も進めることができます。
承認された CRISPR 治療薬を持つ最初の企業として、CRISPR Therapeutics は技術からの正のキャッシュフローを最初に生み出し、さらなる応用を拡大する有利な立場にあります。
この卓越した実績により、同社は他の製薬会社が CRISPR 治療で追随する際の選択パートナーとなる可能性が高いです。
最新の CRISPR Therapeutics (CRSP) 株式ニュースと開発状況
参照された 研究:
1. Christian F. Baca et al. Cat1 forms filament networks to degrade NAD+ during the type III CRISPR-Cas antiviral response. Science 10 Apr 2025. DOI: 10.1126/science.adv9045
