ノーベル賞
ノーベル賞の成果への投資 – オートファジー
ノーベル賞の歴史
ノーベル賞は科学界で最も権威のある賞です。アルフレッド・ノーベル氏の遺言に基づき、前年度に「人類に最大の利益をもたらした」人物に対して、物理学、化学、生理学・医学、文学、平和の分野で授与されるように創設されました。
第6の賞は後にスウェーデン中央銀行によって経済科学のために創設され、正式名称は経済科学賞で、一般にはノーベル経済学賞として知られています。
賞の受賞者を決定する権限は、複数のスウェーデン学術機関に属しています。
遺産に関する懸念
ノーベル賞を創設する決断は、アルフレッド・ノーベルが自分の死亡記事を読んだことがきっかけでした。フランスの新聞が彼の兄の死を誤って報じ、「死の商人が死んだ」と題した記事は、ノーベルが無煙爆薬、特にダイナマイトの発明で注目されたことを揶揄していました。
彼の発明は近代戦争の形を大きく変え、ノーベルは大規模な鉄鋼工場を購入して主要な兵器メーカーに転換しました。化学者、エンジニア、発明家としての経歴を持つノーベルは、戦争や他者の死によって富を得た人物としての遺産を残したくないと考えるようになりました。
ノーベル賞
現在、ノーベル財団と金メダル、証書、そして受賞者に授与される1100万スウェーク（約100万ドル）の資金を賄うために、ノーベル財産は投資ファンドに保管されています。
出典: Britannica
ノーベル賞の賞金はしばしば複数の受賞者に分配されます。特に科学分野では、画期的な発見に対して2人または3人の主要研究者が共同または平行して貢献することが一般的です。
長年にわたり、ノーベル賞は理論的発見と実用的発見のバランスを取ろうとする、科学界で最も権威ある賞となりました。放射能、抗生物質、X線、PCR などの現代世界の基盤を築いた業績や、太陽のエネルギー源、電子の電荷、原子構造、超流動性といった基礎科学も表彰されています。放射能、抗生物質、X線、PCR、太陽のエネルギー源、電子の電荷、原子構造、超流動性 などが含まれます。
「自己食」リサイクル
顕微鏡技術の進歩により複雑な細胞の内部構造が解明されると、科学者は細胞が多数のサブユニットを持ち、それぞれが特定の機能を果たしていることを発見しました。
この発見は1974年の生理学・医学ノーベル賞で、ベルギーの科学者クリスチャン・デ・デューヴに授与されました。彼はリソソームの発見で表彰されました。
リソソームは細胞内の構成要素を消化・リサイクルする専用構造です。この仕組みにより、不要または損傷した細胞部分を安全に破壊し、構成要素を再利用できます。
資源が不足した際に、細胞が自らの構成要素を消費して機能を維持する反応でもあります。
出典: Frontiers
研究が進むにつれ、リソソームは小さな構成要素だけでなく、リボソームやミトコンドリアなどの細胞小器官全体をも吸収・リサイクルできることが判明しました。
デ・デューヴはこのプロセスを調査し、リサイクルすべき物質をリソソームへ運搬する専用の小胞が存在することを発見しました。
デ・デューヴはこのプロセスを「オートファジー」と呼びました。ギリシャ語の auto-（自己）と phagein（食べる）に由来し、関与する小胞は「オートファゴソーム」と呼ばれます。
出典: Nobel Prize
オートファジーは、アメーバから昆虫、カエル、哺乳類に至るまで、広範な生物群で保存されている極めて重要な細胞機構であることが明らかになりました。
しかし、このプロセスが実際にどのように機能するかは長らく謎のままでした。大隅良典が2016年の医学ノーベル賞を受賞したのは、オートファジー機構の発見によるものでした。
出典: Nobel Prize
オートファゴソームの観察
大隅良典は1988年に自身の研究室を立ち上げた際、微生物や植物細胞におけるリソソームに相当する細胞小器官である液胞に注目しました。
彼の主要モデルは酵母でした。酵母は培養や研究が比較的容易であり、ヒトゲノムよりも早く全ゲノムが解読され、遺伝子改変も容易だったからです。
しかし、酵母の内部構造は顕微鏡で区別しにくく、当時は酵母にオートファジーが存在するかどうかは不明でした。
この疑問を解明するため、大隅は液胞内の分解酵素遺伝子を欠損させた変異酵母を作製しました。液胞が吸収した成分を分解できなければ、理論上は酵母のオートファゴソームが細胞内に蓄積すると考えたのです。
さらに結果を明瞭にするため、酵母を飢餓状態に置き、強いオートファジー活性を誘導しました。その結果、酵母細胞内に大量のオートファゴソームが瞬時に蓄積し、簡易顕微鏡でも容易に観察できました。
出典: Nobel Prize
オートファゴソーム遺伝子の探索
豊富なオートファゴソームを作り出す解析しやすいモデルが手に入ったことで、大隅はこれらの構造に関与する遺伝子を探し始めました。
そのために、酵母に変異を誘発する化学物質を投与し、オートファジーを誘導しました。オートファゴソーム形成に関与する遺伝子が損傷するとプロセスが停止し、変異と対象遺伝子を特定できるようにしたのです。
理論的には比較的単純ですが、実際には複雑な作業であり、酵母におけるオートファゴソーム形成に関与する15種の遺伝子を特定するのに多大な労力を要しました。
これらの遺伝子は当初 APGI-1 から APGI-15 と命名され、後にすべて「ATG遺伝子」（autophagy‑related genes）へと改称されました。
オートファゴソーム遺伝子の機能
大隅はこれらの遺伝子と対応するタンパク質を調べ、その生化学的機能を解明しました。
彼は複雑な調節プロセスを見出しました：まずストレスシグナル（TOR）により開始され、調節複合体が活性化され、さらに別のタンパク質複合体が活性化され、最終的にオートファゴソーム小胞が形成されます。
出典: Nobel Prize
酵母から哺乳類への拡張
オートファジーに関与する遺伝子が特定されたことで、大隅のチームは哺乳類における相同遺伝子を探索できるようになりました。興味深いことに、マウスで Atg5 遺伝子が欠損すると、餓死前の飢餓状態に耐えられず死亡することが判明しました。
これは、オートファジーとオートファゴソームが酵母に限らずすべての生物にとって重要である最初の証拠となりました。
オートファジーの多様な機能
大隅や他の多数の研究者によるさらなる研究により、オートファジーは飢餓や様々なストレスに対する重要な応答であり、細胞に迅速にエネルギーと構成要素を供給することが明らかになりました。
また、オートファジーは感染防御にも関与し、細胞内に侵入した細菌やウイルス（異種食作用）を除去することができます。
さらに、オートファジーは胚発生や細胞分化にも寄与することが後に証明されました。
細胞はオートファジーを利用して損傷したタンパク質や小器官を除去し、老化による負の影響に対抗する品質管理機構として機能します。オートファジーはがんの発生にも重要であり、多くのがん細胞は損傷したミトコンドリアや他の細胞内構成要素の変異により増殖します。
出典: Nobel Prize
時間が経つにつれ、オートファジーは最も研究が進んだ細胞機構の一つとなり、2000年以降の出版物数は爆発的に増加しました。
出典: Nobel Prize
オートファジー関連疾患
オートファジーが細胞生化学や細胞生存・維持の多くの重要な部分の中心にあることから、オートファジーの異常が疾患の原因となることは驚くべきことではありません。逆に、オートファジーの活性化が多くの疾患の治療につながる可能性もあります。
オートファジーの調節異常は以下と関連しています：
- ヒトの乳がん・卵巣がんにおいて、BECN1遺伝子（酵母のATG6に相当）の変異が多数見られます。
- 他にも肝臓、皮膚、腎臓、肺、結腸など様々ながんで、オートファジー遺伝子の変異や発現変化が報告されています。
- ヒトの遺伝子変異でオートファジーが障害されると、脳奇形、発達遅延、知的障害、てんかん、運動障害、神経変性が引き起こされます。
- 動物モデルでは、オートファジー喪失が神経変性を招き、オートファジー活性化がタンパク質凝集体の毒性を低減し、パーキンソン病やアルツハイマー病の根本原因と考えられることが示されています。
- オートファジーを強化することで糖尿病の治療に役立つ可能性があります（高血糖はオートファジーを阻害します）。
- ミトコンドリアのオートファジーは心停止、心不全リスク、心筋症の進行と複雑に関連しています。
一見無関係に思える多様な疾患は、すべて「細胞ゴミの蓄積」という根本的な問題を共有しています。例えば、アミロイドタンパク質の凝集はアルツハイマー病と関連しています。
肝臓に脂質が蓄積すると非アルコール性脂肪肝疾患が発症します。また、稀な遺伝性酵素欠損症では有害分子が大量に蓄積します。
オートファジー薬
オートファジーの活性化は、障害されたオートファジー機能と関連する多数の疾患を考慮した医療研究の全領域となっています。
しかし、初期の試みは実質的な成果を上げられず、がんにおいてオートファジーを阻害する方向に焦点が当てられましたが、がんがオートファジーを利用するケースが多く、投資家の熱意は低下しました。
より有望な選択肢は、他の疾患治療のためにオートファジーを刺激することかもしれません。
薬理学的にオートファジーを活性化する主な方法は、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）酵素複合体1（mTORC1）のキナーゼ活性を阻害することです。
International Journal Of Molecular Sciences
オートファジーへの投資
オートファジーは細胞機能の維持に不可欠であるため、バイオテクノロジー研究の非常に有望な分野です。ただし、その複雑さと多機能性ゆえに、薬剤標的としては難易度が高い側面もあります。
それでも、アルツハイマー病やパーキンソン病といった、現在治療が困難なオートファジー関連疾患の解決に貢献できる可能性は高いと考えられます。
オートファジー関連企業への投資は多数のブローカーを通じて可能であり、securities.io では、米国USA、カナダCanada、オーストラリアAustralia、英国UK、その他多数の国々における最適なブローカーの推奨リストを掲載しています。
オートファジー企業に興味がない場合は、バイオテックETFとしてWisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO)、VanEck Biotech ETF (BBH)、またはFirst Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT) などのETFを検討すると、バイオテック経済の成長に対する分散投資が可能です。
また、当サイトの「5つのベストヘルスケアETF」および「注目すべき5つのベストバイオテック株」リストもご覧ください。
オートファジー企業
1. Cognition Therapeutics
(CGTX )
Cognitionは神経変性疾患に焦点を当てたバイオテクノロジー企業です。
同社は特にアルツハイマー病に関連するアミロイドベータオリゴマー（タンパク質の凝集体）を標的としています。
アミロイドタンパク質は治療が極めて難しく、35年にわたる研究にもかかわらず承認された治療薬はアデュカヌマブ1つだけです。その製造元であるバイオジェンは2024年にこの薬の販売を中止する予定です。
Cognition Therapeuticsはアミロイドベータオリゴマーを標的とし、アミロイドプラークではなくオリゴマーにアプローチしています。これは、オリゴマーが実際に最も神経毒性の高い形態であるという最新の証拠に基づいています。
このアプローチにより、従来の実験的治療では検証されていない新たな標的が得られました。
出典: Cognition Therapeutics
脳と網膜の細胞に存在するシグマ‑2受容体複合体は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、乾性加齢性黄斑変性などの加齢関連疾患における神経ネットワークの「ハウスキーパー」として機能し、主要経路を調節すると考えられています。
同社はシグマ‑2モジュレーターを用いて、神経変性疾患で障害されるタンパク質輸送やオートファジーなどの重要な損傷応答を回復させることを目指しています。
シグマ‑2受容体モジュレーターのin vitro研究は、Aβオリゴマーがニューロンに結合するのを防止し、結合したAβオリゴマーを神経受容体から除去する能力を示しました。
同社は主要候補薬を別の認知症形態や神経変性を伴う眼疾患への適用可能性も調査しています。
アルツハイマー病の治療研究は長い道のりでした。同時に、人口の高齢化と米国だけでも690万人以上の患者がいることから、いずれの画期的な成果も瞬時にブロックバスター薬となる可能性があります。
アルツハイマー病はタンパク質蓄積とオートファジーによる除去が密接に関係しているため、さらなるR&Dにとって有望な見通しです。
2. ImmuPharma (IMM.L)
ImmuPharmaはオートファジーを利用した疾患治療の可能性を探る別のバイオテクノロジー企業です。
同社の主要候補薬であるLP140は、ループス治療のための初のクラスとなるオートファジー免疫調節剤です。
この薬はすでに第3相臨床試験に入り、前臨床データは他のオートファジー関連疾患にも有用であることを示唆しています。
また、BioAMBの抗菌・抗真菌効果も調査中です。BioAMBは既知の抗真菌分子アムホテリシンBの変種で、腎毒性が大幅に低減され、静脈内投与ではなく簡単な注射で投与可能です。
出典: ImmuPharma
ImmuPharmaはAvion Pharmaceuticalsと米国での商業化に関する独占ライセンス、開発契約、商標契約を締結しています。
このビジネスモデルは、候補薬を十分に開発した後、業界内の大手企業と商業取引を行い、各製品の臨床開発を資金提供・完了し、最終的に登録・市場投入までの責任を引き受けてもらうというものです。
