『スーパーバグ』と戦う最新アプローチ – 合成抗生物質と抗菌ポリマー

抗生物質耐性の脅威

In a recently published article, we discussed how resistance to antibiotics is a growing threat to public health.

“抗菌薬耐性（AMR）は2019年に直接的に127万人の死亡を引き起こし、犠牲者の5人に1人が5歳未満の子どもでした。そして 2019年に死亡した495万人は薬剤耐性感染症に罹患していました、例えば下気道感染、血流感染、腹腔内感染などです。

In that article, we saw how AI could help find new classes of antibiotics to beat bacteria resistance. We also discuss how viruses (bacteriophages) could be used in our article “Living Antibioticsの創造：BiomX vs Armata (PHGE ) ”.
As it stands, though, by 2050 the deaths from antibiotic resistance could amount to 10 million per year. This is partly due to the fact that the latest discovery of a new antibiotic class that reached the market was back in 1987.  But there are other possible ways we could manage to stop bacterial infections, including synthetic biology, and synthetic polymers.

合成タンパク質

新しい抗生物質？

An emergent field in biological research is creating and/or modifying proteins with amino acids that are not normally used in living cells. The central idea is that proteins can theoretically be built with hundreds of different amino acids.  The fact that only 20 amino acids are used by living organisms is just a quirk of Darwinian evolution.

この方法は、興味深い特性を持つ化合物を改変し、はるかに高い効力を持たせるために使用できます。

これは、Dr Ishwar Singhのチームが土壌細菌から見つけた潜在的な新抗生物質で行ったことです。teixobactin, という分子を産生し、抗菌薬耐性MRSAを含むStaphylococcus aureusを殺すことが示されています。

出典: Science Direct

耐性の出現を防ぐ方法

Teixobactinは、細菌膜の脂質を標的とする作用機序のため、より適応性の高いタンパク質を標的とするものに比べて耐性が生じにくい可能性があります。それでも、teixobactinの大規模な臨床使用が耐性を誘発する懸念は残っています。

このリスクを減らす方法は、抗生物質をはるかに強力にし、生き残れる細菌の数を減らすことで、適応を防ぐことです。Dr Singhのチームは、teixobactinのタンパク質構成要素の一部を、より安価で市販されている非タンパク質性アミノ酸に置換できることを発見しました。

これにより抗菌効果が16〜32倍に向上しました。

このような顕著な結果は、抗生物質開発の全く新しい研究分野を開く可能性があります：

• 以前は活性が不十分だった化合物を再設計し、全く新しい抗生物質クラスを創出できる可能性があります。
• 広範な耐性に苦しむ抗生物質を、耐性メカニズムを回避するように改変できる。
• 合成タンパク質設計を用いて、ゼロから新分子を作成でき、AIを利用して抗菌活性を設計・スクリーニングすることも可能です。

合成ポリマー

万能な細菌殺菌剤

細菌が顕著な耐性を獲得しない化学的効果があります。例えば、純粋なアルコールは何世紀も前と同様に表面を消毒できます。これは抗菌効果が基本的な物理的効果に結びついているためです。アルコールの場合、エタノールがタンパク質の3次元構造を破壊する能力があらゆる生命体にダメージを与えます。
このようなメカニズムを抗生物質に利用する問題は、万能であるがゆえにヒト細胞にも高い毒性を示すことです。そのため、感染時に患者の体内で実際に使用できるケースはほとんどありません。

選択的合成ポリマー

細菌細胞に対して毒性を示す万能な化学現象の一つは、細胞膜の破壊です。これはカチオン性ポリマーを用いることで実現でき、細菌細胞の内外の化学勾配を破壊します。

これらの分子で抗生物質を開発する際の問題は、哺乳類（すなわちヒト）細胞にも毒性があることです。

テキサスA&M大学のDr. Quentin Michaudel率いるチームは、問題を解決する方法を見つけたと考えています。ポリマーを改変すれば、細菌には有害だが哺乳類細胞には（少なくともはるかに）有害でないようにできることを発見しました。

“ポリマー構造のコア近くにカチオン性基を配置し、付加側鎖ではなくすることで、細菌細胞に対する生物活性と哺乳類細胞に対する選択性の両方が向上する可能性があります。” – PNAS

生物学よりも化学に依存するこのプロセスは、同様の特性を持つ多くの他のポリマーにも拡大できるでしょう。長期的には、耐性を誘発しない抗菌・抗生物質製品の開発に最も有望な手段の一つになる可能性があります。

これらの発見から恩恵を受ける企業

TeixobactinはNovobiotic社にライセンス供与されています。しかし、同社は非上場企業であるため、多くの投資家がアクセスできません。

合成ポリマーは、BASF（BASFY）やDow（DOW）のように複雑なポリマー製造の経験を持つ大手産業企業が最適に製造できるでしょう。もちろん、これは将来の特許やライセンスが大学や研究者から取得できるかに依存します。いずれにせよ、長期的にはこれらの抗生物質は特許が切れ、化学商品となり、化学産業の大手やジェネリック医薬品メーカー（例：Sandoz Group AG（SDZNY））に利益をもたらすでしょう。

AIが早期の毒性チェックや、合成生物学に関するこれらの発見のアイデアに基づく新化合物の探索に有用であることが判明した場合、以前ハイライトした企業、例えばSchrödinger, Inc. (SDGR)、Exscientia (EXAI), およびRecursion Pharmaceuticals (RXRX ) (RXRX), Inc も貢献できる可能性があります。