Pelacarsen、フェーズ3心血管アウトカム試験で主要エンドポイントを達成できず

Novartisは2026年9月4日、フェーズIIIのLp(a)HORIZON心血管アウトカム試験において、pelacarsenがリポタンパク質(a)（Lp(a)）が上昇した患者で、既存の心血管疾患を有する患者に対し、プラセボと比較して心血管イベントリスクを低減するという主要エンドポイントを達成しなかったと発表した。主要エンドポイントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、および入院を要する緊急冠動脈再血行再建の複合指標であり、同社のトップライン発表によれば、スイス証券取引所SIXの上場規則第53条に基づく臨時発表としてバーゼルから出された。

同社によれば、脂質低下療法や降圧療法などガイドラインに従った治療を受けている研究対象集団において、pelacarsenによりLp(a)レベルは低下した。しかし、トップラインの開示には数値的なイベント率、ハザード比、統計値は含まれていなかった。

「Lp(a)HORIZONは、主要な心血管リスク因子がすでに管理されている状況で、Lp(a)を低下させることが最適化されたガイドラインに沿ったケアを超えて残存心血管リスクを減少させるかどうかを評価することで、心血管医学における最も重要な未解決の質問の一つに答えることを目的とした先駆的な心血管アウトカム試験です」とNovartisのPresident, Development and Chief Medical OfficerであるShreeram Aradhyeは述べた。「pelacarsenでLp(a)レベルの低下は観察されたものの、今回の結果は全体の研究集団において心血管リスクの低減に結びつくことを示すものではありませんでした。期待した結果ではありませんが、Lp(a)低下と心血管アウトカムとの関係に関する科学的理解を進める重要な証拠を提供し、将来の心血管リスク管理アプローチの指針になる可能性があります。」

Novartisは、Lp(a)HORIZONのデータが今後の医療学会で発表される予定であり、8,000人以上の試験参加者と研究者に感謝の意を表したと述べた。この発表では、pelacarsenに関する規制当局への申請計画については言及されていなかった。

試験の設計と実施

Lp(a)HORIZON（NCT04023552）は、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検、平行群、多施設グローバル心血管アウトカム試験で、Lp(a)が上昇し既存の心血管疾患を有する8,323人の患者におけるpelacarsenの4点主要有害心血管イベント発生率への効果を評価するものです。主要エンドポイントは、Lp(a)が最低70 mg/dLの全体集団およびLp(a)が最低90 mg/dLのサブ集団で評価された。

ClinicalTrials.govの記録（Novartis Pharmaceuticalsがスポンサー）によれば、研究は完了とされ、実際の開始日は2019年12月12日、主要完了日および研究完了日は2026年7月16日である。実験群の患者は、月1回の皮下投与でpelacarsen 80 mgを投与され、プラセボ注射と比較された。このレジストリは、既存の心血管疾患とLp(a)上昇患者における心血管リスク低減の適応を支えることを目的とした重要なフェーズIII試験と記載している。

二次アウトカム測定項目には、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合までの時間；冠動脈疾患死、非致死性心筋梗塞、入院を要する緊急冠動脈再血行再建を含む冠動脈疾患の複合までの時間；全死亡までの時間；および1年時点でのベースラインからのLp(a)変化が含まれた。主要な適格基準は、スクリーニング時にLp(a)が最低70 mg/dLであり、スクリーニング前3か月から10年の間に心筋梗塞または虚血性脳卒中の既往があること、または臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患であることとされた。

PelacarsenとIonisの契約

Pelacarsenは、Lp(a)の産生源を阻害することを目的とした研究用アンチセンスオリゴヌクレオチドである。NovartisはIonis Pharmaceuticalsとのライセンスおよび共同開発契約に基づき、同薬剤の開発、製造、商業化に関する全世界の権利を取得した(IONS )。

Ionisは2022年7月20日に、Novartisが8,325名の参加者で研究への登録を完了し、当時トップラインデータは2025年に公表される見込みであると発表した。そのリリースでは、Novartisが2019年にIonisからpelacarsenのライセンスを取得したことが記載されている。最終的に登録された8,323名の患者は、試験レジストリに記録されている。

Ionisは2022年に、フェーズII試験のデータで、Lp(a)HORIZONで使用された用量においてpelacarsenが98％の参加者で心血管疾患イベントの推奨リスク閾値以下にLp(a)レベルを低下させたことを示したと述べた。以前はIONIS-APO(a)-LRxと呼ばれていたこの化合物は、肝臓でのアポリポタンパク質(a)産生を阻害することを目的とした研究用アンチセンス医薬品であると説明された。

治療ターゲットとしての上昇Lp(a)

Novartisの発表によれば、上昇したLp(a)は遺伝的で独立した因果的心血管疾患リスク因子である。Lp(a)レベルは約90％が遺伝的に決定され、食事や生活習慣の影響はほとんど受けない。Lp(a)は動脈内のプラーク蓄積や炎症に寄与し、プラーク破裂や心血管イベントを引き起こす可能性がある。

同社によれば、世界人口の約20％、および早期心血管疾患を有する人のほぼ3分の1が上昇したLp(a)を有しており、これは承認された標的治療がない遺伝性心血管リスク因子であると説明している。米国および欧州のガイドラインでは、すべての成人に対し生涯に一度のLp(a)検査を推奨している。

Novartisは、今回の結果がLp(a)低下と心血管アウトカムとの関係に関する新たな証拠を提供すると述べ、Aradhyeは同社が心血管イノベーションに引き続きコミットしていると語った。次に明らかにされたステップは、医療学会での試験データの発表であるが、Novartisはその日時を示さなかった。