バイオテクノロジー
次世代オピオイドと海洋真菌由来の化合物 ― 鎮痛薬の未来を探る
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オピオイド – 継続する危機
米国では、薬物の過剰摂取による年間死亡者数が、2000年前後の約2万人未満から2022年には10万人超へと増加しました。死亡者は男性に多いものの、女性にも深刻な影響が及んでいます。
出典: NIDA
2022年の薬物過剰摂取による死亡10万7,941人のうち、オピオイドが関与した死亡は8万1,806人で、約76％を占めました。 処方オピオイドに関連する死亡もありますが、死亡統計は薬物の関与を示すもので、合法的な処方どおりに使用されたことを意味しません。近年の危機では違法に製造されたフェンタニルなどが大きな役割を果たしています。
オピオイドには依存症や身体依存を引き起こすリスクがあります。身体依存と依存症は同じではありません。アヘンが使われていた時代から現在まで、乱用と過剰摂取は社会的な問題となってきました。
近年は、違法薬物に混入するフェンタニルなどの強力な合成オピオイドが危険を高めています。ヘロイン自体は19世紀から存在する半合成オピオイドで、この10年に登場した薬物ではありません。致死量は体格、耐性、投与経路、併用薬などに左右され、特定の量を一律の安全・危険の境界として扱うことはできません。
出典: Wex Pharma
一方、モルヒネなどのオピオイドは、重い痛みを管理するための重要な医薬品でもあります。薬物と商業の関係には長い歴史があり、19世紀の2度のアヘン戦争から、2024年に米最高裁が認めなかったPurdue PharmaとSackler家を巡る約60億ドル規模の和解案まで、多くの問題が生じてきました。
対策には、不必要な処方の削減、適切な疼痛管理、オピオイド使用障害に対する治療などが含まれます。依存や呼吸抑制のリスクがより低い鎮痛薬の開発も重要です。
次世代オピオイド
オピオイドはオピオイド受容体に作用して痛みの伝達を調節します。作用する受容体や薬物によって性質は異なりますが、身体依存や依存症などのリスクがあります。身体依存が生じた状態で急に中止すると、筋肉痛、吐き気、嘔吐などの離脱症状が起こることがあります。
呼吸が遅く浅くなる呼吸抑制も重大な副作用で、過剰摂取では致命的になることがあります。
研究者は、受容体への結合や細胞内シグナルを変える分子を設計し、鎮痛作用を維持しながら副作用を減らす方法を探っています。
C6guanoという研究用化合物は、動物実験で有望な作用を示しました。しかし、血液脳関門を通過しにくく、全身投与で脳内に届けることが難しいという制約がありました。これは臨床利用に向けた課題であり、患者で有効性が確認された薬ではありません。
フェンタニル由来薬でオピオイド危機を解決できるか？
ワシントン大学セントルイス校、スタンフォード大学、フロリダ大学などの研究者は、この課題に取り組み、論文「リガンドと水の相互作用を介したμオピオイド受容体のナトリウム部位によるシグナル調節」を発表しました。
研究者は10種類の類縁体を調べ、フェンタニル骨格を持つRO76を見いだしました。C6guanoを改良する設計により、マウスでは全身投与でも鎮痛に関連する反応が認められました。
RO76は、受容体のナトリウム結合部位と水分子を介して相互作用します。周囲の分子を捕獲して鎮痛するという意味ではありません。
出典: ACS
マウスの試験では鎮痛に関連する反応が認められ、比較条件下でモルヒネより呼吸抑制や一部の離脱反応が小さくなりました。ただし、ヒトでの安全性や依存リスクが確認されたわけではありません。
マウスでは経口投与による作用も調べられました。これは経口薬の開発につながる可能性がありますが、人に投与できる用量や効果、長期的な安全性はさらに検証する必要があります。
この研究は副作用を減らすための設計指針を示しています。しかし、RO76が依存症や過剰摂取死を減らせるかは未確認で、既存薬の代替として承認されたものではありません。
菌類由来鎮痛剤
膨大な候補から有望な物質を探す
モルヒネはケシに由来します。自然界の化合物は創薬の手がかりになりますが、天然由来だから安全とは限りません。マインツ大学、ドイツがん研究センターなどハイデルベルクの研究機関、ヴュルツブルク大学の研究者は、天然化合物から新たな候補を探しました。
研究者は4万種類以上の化合物データベースを調べ、オピオイドが作用する受容体への結合を計算で評価しました。
化学構造から薬としての性質も予測し、マインツ大学のMOGONスーパーコンピューターを利用しました。計算上の予測は実際の薬効や安全性を証明するものではありません。
有望な100種類を分子ドッキングで詳しく調べ、上位10種類について生物活性を評価しました。検討項目には次のものが含まれます。
- ヒト由来細胞での毒性評価。
- 計算で予測された受容体への結合の実験的確認。
- cAMPなどの細胞内シグナルへの影響の評価。これは患者の痛みが軽減することの直接的な確認ではありません。
出典: Chemistry Europe
候補のうち、アニキナゾリンB（aniquinazoline B）が有望な結果を示しました。この物質は海洋由来の真菌 Aspergillus nidulans から単離されたキナゾリノン系アルカロイドです。細胞試験でμオピオイド受容体への結合とシグナル変化が認められましたが、人体での安全性や鎮痛効果が確立したわけではありません。
遺伝子発現の解析では、比較したオピオイドと異なる経路への影響も示されました。ウエスタンブロットではERKとβアレスチンの両経路の活性化が確認されました。ウエスタンブロットはタンパク質を測る方法で、すべてをトランスクリプトーム解析と呼ぶのは正確ではありません。
この化合物は追加研究の候補です。オピオイドと異なる経路への影響があることだけで、副作用や依存性が少ないと結論づけることはできません。
研究者は、オピオイドに似た作用と望ましくない反応の軽減につながる可能性に言及しています。これは研究上の期待であり、ヒトでの臨床的な比較結果ではありません。
研究代表者：Roxana Damiescu
この研究は、多数の化合物の計算評価と遺伝子発現などの解析を組み合わせる創薬の例です。関連する話題は記事「マルチオミクスはバイオテクノロジーの次のステップ」でも紹介しています。
概要
オピオイド関連の死亡は深刻な公衆衛生上の課題です。治療や過剰摂取対策に加え、新たな鎮痛薬の研究も進められています。
受容体への作用を調節する方法や、自然界から異なる構造の化合物を探す方法が考えられます。ただし、研究候補から有効で安全な医薬品に至るには、多段階の検証が必要です。
疼痛薬への投資
鎮痛薬市場については、726億ドル規模から2030年には1,096億ドルへ成長し、年平均成長率が4.2％になるとの市場予測があります。市場の定義や基準年に依存する推計であり、確定した将来売上ではありません。
既存薬には依存や副作用の課題があり、改善した治療法への需要が見込まれます。ただし、承認、価格、保険償還、競合なども普及を左右します。
鎮痛薬関連企業の株式は証券会社を通じて購入できます。当サイトには、米国、カナダ、オーストラリア、英国やその他の国の証券会社比較を掲載しています。
個別企業以外では、iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE)やVanEck Pharmaceutical ETF (PPH) などの医薬品関連ETFも検討対象になります。分散投資は個別企業への集中を抑えますが、損失を防ぐものではありません。
疼痛薬企業
1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated
VRTX 価格チャート
Vertexは嚢胞性線維症（CF）の治療薬を開発する大手企業です。2024年には複数のCFTR調節薬を販売し、バンザカフトルを含む新たな3剤併用療法の開発も進めていました。対象となる遺伝子変異や年齢によって、使用できる治療薬は異なります。
既存のCFTR調節薬が適さない患者向けには、吸入型CFTR mRNA治療候補VX-522も開発していました。これは恒久的な遺伝子修復による完治を証明した治療ではありません。
出典: Vertex
VertexはCRISPR Therapeutics (CRSP ) と共同で、鎌状赤血球症や輸血依存性βサラセミアを対象とするCasgevyを開発しました。これは初めて承認されたCRISPR遺伝子編集治療であり、遺伝子治療全体で初の承認例ではありません。
鎮痛薬分野では、非オピオイドの選択的NaV1.8阻害薬VX-548（スゼトリジン）の開発が進んでいました。2024年には急性疼痛の第3相試験結果と承認申請に向けた進展が報告されました。オピオイド受容体には作用しませんが、安全性を無条件に保証することはできません。
次世代候補VX-993についても、2024年に経口剤の第2相試験と静注剤の第1相試験を進める計画が公表されました。開発段階は製剤と対象疾患ごとに異なります。
出典: Vertex
VertexはCFなどで薬の開発と商業化を実現してきました。
ただし、過去の実績が新たな鎮痛薬の成功を保証するわけではなく、医薬品開発には不確実性があります。
希少疾患や非オピオイド鎮痛薬の開発は成長機会になり得ますが、臨床試験、承認、商業化の各段階で結果を確認する必要があります。
出典: Vertex
2. WEX Pharmaceuticals
WEX Pharmaceuticalsはカナダの医薬品開発会社で、2024年のこの記事が扱う時点では CK Life Sciences Int’l（0775.HK）の傘下でした。WEXという銘柄でニューヨーク証券取引所に上場する企業とは別会社です。CK Life Sciencesは医薬品研究のほか、健康食品関連事業や農業関連事業も展開しています。
同社は、テトロドトキシンを基にした非オピオイド鎮痛薬候補 Halneuron®を開発しています。テトロドトキシンは電位依存性ナトリウムチャネルを遮断して神経信号に影響します。NaV1.7だけに選択的に作用する物質ではありません。
NaV1.7は痛みの伝達に重要で、その遺伝子の変化は痛覚の消失や過敏と関係します。テトロドトキシンは複数の感受性ナトリウムチャネルに作用するため、鎮痛作用と毒性の両方を評価する必要があります。
出典: WEX
Halneuronは、中等度から重度のがん関連疼痛や、化学療法に伴う神経障害性疼痛の患者で研究されてきました。
がん関連疼痛の第3相試験や、化学療法による神経障害性疼痛の第2相試験からは、次のような可能性と課題が示されています。
- オピオイドとは異なる作用機序を持ち、依存性の低い治療法となる可能性がある。
- オピオイドにみられる多幸感を目的とした薬ではない。
- 反復投与時の耐性については、継続的な評価が必要。
- 離脱症状のリスクを含む長期安全性は、さらに検証が必要。
- 口の周りのしびれ、吐き気、めまいなどが報告されており、重い副作用が絶対にないとはいえない。
- 一部の患者で投与後も鎮痛反応が続いたが、全員で持続するわけではない。
鎮痛によってオピオイド使用量を減らせる可能性はありますが、すべての患者で確認された効果ではありません。がん関連疼痛の試験は一部の評価で有望な結果を示したものの、主要評価項目の多重比較調整を踏まえた解釈が必要です。
出典: WEX
試験では、短期間の投与後に比較的長い鎮痛反応が続く患者もいました。持続期間には個人差があり、既存薬を置き換えられることを意味しません。
出典: WEX
テトロドトキシンはフグ毒として知られています。厳密に管理された微量投与で鎮痛薬として研究されていますが、2024年時点で有効性と安全性を確立した一般的な代替薬ではありません。
強力な毒素であり、神経や呼吸に重大な障害を引き起こし得ます。多幸感がないことや医療者が監督することだけで安全が保証されるわけではなく、用量、製剤品質、適切な臨床評価が重要です。
自然界での産生に関する知見があっても、医薬品として安価かつ大規模に製造できるとは限りません。純度、供給、品質管理などの課題を検討する必要があります。
テトロドトキシンも、自然界の化合物を創薬に活用する研究例です。オピオイドと異なる治療の可能性はあるものの、臨床的な利点とリスクを引き続き検証する必要があります。
