バイオテクノロジー
電気パルスで遺伝子治療をスーパーチャージ
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遺伝子治療の改善
2023年12月、FDAは鎌状赤血球症に対する初のヒト遺伝子治療を承認し、歴史を作りました。これは大きな革命であり、他の不治の疾患に対する遺伝子治療への道を大きく開きました。
すべての遺伝子治療手法に共通する課題のひとつは、目的とする遺伝子素材を十分に標的細胞へ届けることです。これにより、薬として十分な効率を持つ遺伝子改変が低すぎることや、標的外の細胞が改変されること、免疫反応や過剰投与による副作用など、さまざまな問題が生じます。そして、もちろん、必要以上に遺伝子編集薬を使用することは高コストです。
幸いなことに、研究者たちはこの問題を解決する方法を見つけた可能性があります。電気パルスを用いて遺伝子導入効率を40倍に高めることです。
遺伝子編集への電気利用
遺伝子改変に電気を使用すること自体は新しい概念ではなく、エレクトロポレーションは遺伝子組み換え作物を作るために古くから用いられてきた手法です。しかし、この手法では非常に高い電圧が細胞に与えるダメージのため、細胞培養、細菌、植物の改変には適していますが、生体動物や人間の遺伝子を対象とするには適していません。
ソース: Thermo Fisher
ウィスコンシン大学マディソン校の研究者たちが発見したのは、遺伝子治療は短い電気パルスで改善できるということです。この研究は、ウィスコンシン大学マディソン校の研究者（Susan Hagness と John Booske、博士課程学生のYizhou Yao）と、世界的に著名な移植外科医Hans Sollingerとの共同で行われました。
より過酷なエレクトロポレーション法とは対照的に、電気パルスは非常に短く、わずか80ミリ秒です。これにより特定の細胞だけを標的にできます。治療期間中に外科的に挿入されたマイクロ電極のおかげで、遺伝子治療は主に電気処置を受けた臓器と細胞にのみ影響を与えることが可能です。
「私たちが議論し始めたのは、局所的で標的を絞った投与であり、全身を通さずに治療用DNAを直接肝臓に届け、免疫系を刺激しない方法があるかどうかということでした。
そして、電気パルスを使用してこの投与プロセスをより効率的にし、必要な投与量を劇的に減らすことができるかどうかです。」 – Pr. Susan Hagness
電気遺伝子治療で糖尿病を治す？
多くの新しい遺伝子治療はCRISPRに依存しています。CRISPRは既存の遺伝子を非常に制御された方法で修正できる新しい遺伝子編集ツールで、しばしば1つの塩基だけを変えることができます。しかし、全遺伝子を挿入する場合、ウイルスベクターを使用する方が同等かそれ以上に有効です。
研究者たちが目指しているのは、ヒト肝細胞にインスリン産生遺伝子を導入することです。これにより1型糖尿病患者のインスリン産生機能を回復させることが可能になります。つまり、患者の膵臓ではなく肝臓が必要なインスリンを産生するようになるのです。
電気が遺伝子導入を促進できるかをテストするため、研究者は蛍光タンパク質をコードする遺伝子を使用しました。細胞が導入され新しい遺伝子を保持すると、専用顕微鏡で蛍光を示します。
ソース: PLOS
ウイルスベクター単独（「b」）を使用した場合、肝細胞の変換率はわずかで、これはこの種の治療が臨床的に有用になるのを妨げる既知の問題です。
しかし、電気パルス（「c」）に曝露すると、40倍多くの細胞が新しい遺伝子素材を取り込んでいました。
理論的には、この手法は蛍光タンパク質遺伝子ではなく、インスリン産生遺伝子を導入するように応用できるでしょう。
次のステップ
次のステップでは、改善された導入法が実際の医療プロトコルに適用できるかどうかを確認する必要があります。
この概念実証はペトリ皿上の培養細胞で行われました。したがって、完全な肝臓や生体動物モデルでも同様に機能することを証明する必要があります。同様に、将来的にはヒトの生肝臓で使用できるだけの安全性があることも証明しなければなりません。
ソース: PLOS
もう一つの課題は、肝細胞の導入が耐久性・安定性・自己調節的なインスリン産生につながるかを検証することです。これが確認できて初めて、1型糖尿病の治療候補として有望になります。
異なる長さや強度の電気パルスを用い、他の臓器や細胞種でテストすることも、肝臓以外の細胞や臓器で同様の手法が可能かを理解する上で有用です。
最後に、研究者だけでなくFDAなどの規制当局も電気パルスの作用機序を理解したがります。電気パルスは細胞膜に微小な孔を開くことが知られていますが、使用されるウイルス粒子はその孔よりはるかに大きいです。したがって、何が起きているのか、なぜ電気パルスによりウイルスが蛍光タンパク質遺伝子をはるかに効率的に注入できるのかは明確ではありません。
興味深いことに、これは研究者がこれまで認識していなかった全く別のメカニズムが働いていることを示唆している可能性もあります。
遺伝子治療企業
電気パルスがウイルスベクター遺伝子治療の効率を高めるという発見は、この分野に新たな活力をもたらす可能性があります。近年はCRISPRベースの治療の成功にやや影が薄くなっていました。
これは主にウイルスベースの治療の導入効率が低いことが原因です。
この課題が解決すれば、ウイルスベースの遺伝子治療は、遺伝子治療の潜在的な奇跡的治療の最前線で予想外の復活を遂げるかもしれません。
1. Voyager Therapeutics
VYGR 価格チャート
このバイオテックスタートアップはアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクター工学を専門としています。遺伝子治療向けの次世代AAVカプシドの開発を行っています。
同社の主要技術はTRACER (Tropism Redirection of AAV by Cell-type-specific Expression of RNA)で、血液脳関門を強力に通過できる新しいAAVを迅速に発見できるプラットフォームです。
これにより、Voyagerは脳や神経系に焦点を当てた遺伝子治療で強い優位性を持ちます。従来の医薬品や遺伝子治療では到達が難しい領域です。
遺伝子治療: 直接注入（頭蓋内、脳室内、硬膜下、くも膜下大静脈内）は、投与が不均一になり、脳内分布が不十分で、導入効率が低く、安全性の懸念があります。
この焦点は同社のプロファイルを高め、SangamoやNovartisなど複数の大手製薬会社と提携を結びました。Novartisとの協業およびカプシドライセンス契約は 価値が 13億ドルで、Voyagerはハンチントン病とSMAの遺伝子治療を開発します。また、Neurocrine Biosciences (NBIX ) との2つの提携は、全てのマイルストーンを達成すれば最大55億ドルの収益が見込めます。
ソース: Voyager
同社のR&Dパイプラインはアルツハイマー病で最も進んでおり、他にもALS、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症、SMA、プリオン病の研究プログラムがあります。
ソース: Voyager
電気パルス遺伝子治療実験で使用されたアデノ随伴ウイルスベクター（AAV8）を考慮すると、効率向上はVoyagerの独自AAV株でも有効であると期待できます。
しかし、使用されるマイクロ電気パルスの安全性についてさらなる検証が必要です。なぜなら、Voyagerの潜在的治療の多くが神経系を標的としているからです。
2. Bluebird Bio
CRISPR Therapeutics (CRSP ) と共同で、Bluebirdは2023年12月に鎌状赤血球症に対する遺伝子治療の承認を受けました。商標名はLyfgeniaです。同じ治療はベータサラセミアにも承認されており、商標名はZyntegloです。
LyfgeniaはCRISPRを使用しませんでした。代わりに、レンチウイルスベクター（LVV）というウイルスファミリーを利用した従来の遺伝子治療手法で遺伝子を改変しました。
ここでは、SDC患者の血液幹細胞を遺伝子改変し、特別なヘモグロビンHbAT87Qを産生させます。このヘモグロビンは通常の成人ヘモグロビンと同様に機能しますが、遺伝子治療由来で患者に投与されます。
Lyfgeniaの承認成功は同社の株価上昇には直結していません。しかし、LVVを用いた3つの遺伝子治療が承認されたことは、ウイルスを利用した遺伝子治療における同社の専門性を示しています。
電気パルスで効率が40倍に向上し、遺伝子治療の標的化が改善されることが、LVVのさらなる応用を開く鍵となるかもしれません。同社は現在、1件あたり310万ドルのLyfgenia治療から収益を得る見込みで、2026年まで持ちこたえるだけの資金も確保しています。したがって、リスクを取る投資家は同社の運命と株価の上昇を期待できるでしょう。
