遺伝子治療臨床試験で聾児の聴覚が回復

新しい研究　新しい研究は、DFNB9と呼ばれる遺伝性難聴に苦しむ人々の聴覚回復における遺伝子治療の有効性を実証しました。世界で15億人以上が聴覚障害に影響を受けていることを考えると、これは重要な問題です。そのうち約2600万人が先天性難聴、すなわち出生時からの聴覚障害に苦しんでいます。　

さらに、人間において感音性（内耳の損傷による聴覚障害）聴覚障害は最も一般的な感覚障害の一つです。先進国では、このタイプの聴覚障害は新生児1000人に1〜2人に影響します。　

過去数十年で最初の難聴遺伝子が発見され、それ以来、120以上の遺伝子が非症候性難聴（他の症状を伴わない部分的または全体的な聴覚喪失）を引き起こすことと関連付けられています。

現在、DFNB9（常染色体劣性遺伝性難聴9）は、言語使用が発達する前の両側性非症候性聴覚喪失と、比較的まれな温度感受性非症候性聴覚神経障害という2つの主要な特徴で特徴付けられます。

この遺伝性難聴は通常、人生の最初の2年間に聴覚神経障害として発症します。この障害は、21 kbのサイズを持つオトフェリン（OTOF）遺伝子の病原性配列変異によって引き起こされます。オトフェリンは主に蝸牛の内毛細胞と脳で発現し、シナプス小胞輸送に関与している可能性があります。この遺伝子の変異がDFNB9を引き起こします。　

この障害を治療するために、Mass Eye and Ear の研究者らは新しい研究を実施しました。Mass General Brigham の一員であるMass Eye and Earは、眼科（目のケア）、耳鼻咽喉科（鼻・耳・喉のケア）に特化したボストン拠点の病院で、関連する医療と研究を行っています。この国際的なセンターは1824年に設立され、ハーバード医科大学の教育病院でもあります。　

この専門教育病院は、1年以上前にDFNB9の子供に遺伝子治療を初めて使用した臨床試験を開始しました。また、治療した患者数が最も多く、これまでで最長のフォローアップ期間を持っています。

この試験は中国・上海の復旦大学眼耳鼻咽喉病院（FDEENT）と協力して実施されました。中国で行われたこの試験では、遺伝子治療を受けた6人の子供のうち5人が聴覚回復と音声認識の改善を示しました。1月24日にThe Lancetに掲載され、今週後半に耳鼻咽喉研究協会の年次総会でも発表される結果によれば、用量制限毒性は報告されませんでした。

現在、米国食品医薬品局（FDA）によって遺伝性難聴を治療する薬は承認されておらず、遺伝子治療のような新しい解決策の発見につながっています。そして、この新技術は、OTOF（オトフェリン）遺伝子の変異によって引き起こされる特定の常染色体劣性難聴、すなわちDFNB9の患者に対する有効な治療法であることが判明しています。　

遺伝子治療の概要

研究の結果を詳しく掘り下げる前に、まず遺伝子治療について見てみましょう。この種の疾患治療は、体内の細胞の遺伝子を変えるもので、欠陥遺伝子を置換したり新しい遺伝子を追加したりして、病気をより効果的に治癒または対抗します。

遺伝子はDNA（デオキシリボ核酸）を含んでおり、これは生物の発育と機能に必要なすべての情報を運ぶ分子です。遺伝子が正常に機能しないと、病気を引き起こします。遺伝子治療では、欠陥遺伝子を置換したり新しい遺伝子を追加したりして、病気を治したり、体が病気と闘うのを助けたりします。

研究者は、機能不全または全く働かない変異遺伝子を置換することを検討しています。例えば、多くのがんタイプは欠陥のあるp53遺伝子と関連しており、p53は腫瘍の成長を抑制します。したがって、この欠陥遺伝子を置換することで、がん細胞の死滅を誘導できます。

別の方法は、個人の疾患を引き起こす変異遺伝子を修正することです。特定の責任遺伝子をオフにすれば、疾患の進行を止めることができます。また、免疫系を訓練して病変細胞を認識させ、攻撃させることも可能です。

このように、遺伝子治療は心臓病、糖尿病、がん、嚢胞性線維症、血友病、エイズなど、多くの疾患を治療する大きな可能性を持っています。

しかし、まだ広く利用されているわけではありません。例えば、米国では現在、FDA と国立衛生研究所（NIH）の監視下で臨床試験の一環としてのみ利用可能です。世界中の研究者が遺伝子治療の安全な使用方法とその影響を研究し続けています。

遺伝物質を細胞に導入する方法には、ウイルスベクターと非ウイルスベクターの2種類があります。

1990年代初頭に臨床的成功を収めたウイルスベクターは、急性疾患と慢性疾患の両方に使用されてきました。これらのベクターは、組織の特異的標的化、特定部位への染色体統合、分裂細胞と非分裂細胞の長期的な効率的感染を可能にするよう最適化できます。

対照的に、非ウイルス遺伝子導入法は天然化合物を使用し、比較的安全です。また、免疫原性が低く、抗原が体の免疫反応を引き起こす能力が低いです。さらに、DNA挿入サイズの制限がないという利点がありますが、遺伝子導入効率が低いという制約があります。

遺伝子治療は非常に有益ですが、問題がないわけではありません。ベクターをキャリアとして使用するため、体は新たに導入されたキャリア（ウイルスなど）を侵入者と認識し、炎症や臓器不全を引き起こすことがあります。

また、意図しない遺伝子編集の可能性もあります。このオフターゲットは、がんなどの深刻な健康問題を引き起こす可能性があります。

遺伝子治療の高額な費用も大きな欠点です。この治療の費用は数百万ドルに達することが容易で、多くの人が負担できません。遺伝子治療企業は、この新しい治療が提供する生活の質の大幅な向上を根拠に価格設定を正当化しています。ただし、より多くの患者がいる一般的な疾患向けに製品が開発されれば、コストは下がると期待されています。

これまでに、遺伝子治療は先天性網膜疾患で全盲になる赤ちゃんを助け、がん変異細胞を認識して標的とする免疫細胞をプログラムし、鎌状赤血球症やベータサラセミアなどの血液疾患を精密編集で治療してきました。また、脊髄性筋萎縮症（SMA）などの致命的な神経変性疾患に対しても、必要な遺伝子指示を直接体内の細胞に届けることで有望な結果を示しています。

したがって、遺伝子の発現を操作したり、生細胞の生物学的特性を変更したりすることで、遺伝子治療は大きな可能性を示し続け、さまざまな疾患に対する新しく効果的な治療法を開発する活発な研究領域です。

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「本当に驚くべき」研究結果

さて、米国のMass Eye and Earと中国の復旦大学眼耳鼻咽喉病院が実施した研究に戻ります。この研究は上海Refreshgene Therapeutics、国家自然科学基金、中国国家重点R&Dプログラム、上海市科学技術委員会の資金提供を受けました。

聴覚障害を持って生まれた子供の50%から60%は遺伝的要因によるものです。DFNB9はその例で、OTOF遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。この病気は、音声信号を耳から脳へ伝達するために必要なオトフェリンタンパク質が生成されないために発生します。

Mass Eye and EarのEaton-Peabody Laboratories（EPL）の准科学者であるZheng-Yi Chen博士によれば、子供が聴覚を失うと、介入がなければ脳の発達が異常になる可能性があります。

遺伝子治療で特定の機能を果たすように設計できるAAVは、臨床試験で効果的かつ安全であることが実証されています。

このAAVはヒトOTOF遺伝子のバージョンを運び、研究者は単回注射で異なる用量のウイルスベクターを使用し、患者の内耳に特化した外科手術で導入しました。

試験に参加した全ての子供は完全に聾で、平均聴性脳幹反応（ABR）閾値は95デシベル以上でした。しかし、26週間後、6人中5人が顕著な聴覚回復を示し、ABRテストで40〜57デシベルの減少が見られました。さらに、音声認識が大幅に改善し、通常の会話が効果的に復元されました。

「この研究の結果は本当に驚くべきものです。子供たちの聴覚能力が週ごとに劇的に向上し、言語も取り戻されました。」

– Chen（ハーバード医科大学耳鼻咽喉科の准教授）

治療中に重篤な毒性の兆候は見られず、用量制限毒性も観察されませんでした。ただし、患者の追跡調査で48件の有害事象が報告されました。その大部分（96%）は低度で、残りは一時的で長期的な影響はありませんでした。

OTOF遺伝子治療の臨床試験を開始した初の研究である本研究は、遺伝子治療の有効性とDFNB9治療における安全性を実証しました。しかし、これだけに留まりません。この治療は他の遺伝性聴覚障害にも応用できる可能性があります。

「他の遺伝性聴覚障害に対する今後の研究に本当にワクワクしています。より多くの患者に治療を届けることができるようになることを期待しています。」

– Yilai Shu（本研究の第一著者）

ShuはFDEENTの副所長で、以前はMass Eye and EarのChen研究室でポスドクとして勤務していました。

聴覚障害における遺伝子治療の可能性を示すだけでなく、本研究はヒト内耳へのAAV挿入の安全性に関する理解も深めました。一般にAAVは遺伝子サイズに制限がありますが、今回の二重AAVベクターはOTOF遺伝子の2つの断片を運ぶことに成功し、ベクターが大きすぎる遺伝子にも応用できる道を開きました。

次のステップでは、研究者は臨床試験のサンプルサイズを拡大し、より長期にわたって結果を追跡する計画です。Chenは次のように述べました：

「人工内耳が60年前に発明されて以来、聾に対する効果的な治療はありませんでした。これは、すべてのタイプの聴覚障害との闘いに新時代を象徴する大きなマイルストーンです。」

遺伝子治療を活用してソリューションを開発する企業

では、義肢、聴覚障害、視覚障害などの人間の障害に対するソリューションを開発するために、この新技術を活用しているいくつかの著名な企業を見てみましょう。

#1. Spark Therapeutics

2019年にスイスの製薬大手ロシュに48億ドルで買収されたSpark Therapeuticsは、2017年に遺伝性網膜疾患の治療に対する米FDA初の承認を受けたことで知られています。その治療法はLuxturnaで、希少な遺伝性失明の形態に対する遺伝子治療です。高価な治療ではありますが、300以上の眼が治療され、数年後も患者は視力の改善を維持しています。

フィラデルフィアのChildren’s Hospitalから10年以上前にスピンオフしたSparkは、現在、より大規模な患者集団を対象とした疾患に遺伝子治療を提供する新製品ラインに注力しています。昨年、同社はフィラデルフィアに5億7500万ドル規模の遺伝子治療イノベーションセンターを建設しました。Sparkの市場に出ている2番目の製品は、2014年にPfizer (PFE ) にライセンスされた実験的な血友病B治療薬です。一方、血友病A遺伝子治療候補は第3相臨床試験中で、ポンペ病向けの別の候補は初期段階にあります。

#2. Editas Medicine

この企業は、重篤な疾患を抱える人々のために遺伝子治療を活用しています。Editas Medicine (EDIT ) はCas9およびCas12a CRISPRヌクレアーゼを使用し、さまざまな遺伝子変異にアクセスしています。最近、同社は鎌状赤血球症（SCD）を対象とした遺伝子編集候補renizgamglogene autogedtemcel（reni-cel）の初期データを共有しました。先月、Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) はEditasと100億ドル規模のライセンス契約を締結し、Cas9遺伝子編集技術の使用権を取得しました。

このゲノム編集企業の株価は現在7.63ドルで、年初来（YTD）で24.68%下落しています。Editasは過去12か月（TTM）の収益が2461万ドルで、EPS（TTM）は-2.71、P/E（TTM）は-2.82です。

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#3. Voyager Therapeutics

同社はAAVベクター工学を専門とし、遺伝子治療用の次世代AAVカプシドを開発しています。今年初め、NovartisはVoyagerと協力し、ハンチントン病とSMAの遺伝子治療を開発するために13億ドル規模のカプシドライセンス契約を締結しました。

時価総額が4億0982万5千ドルのVoyagerの株価は7.60ドルで、年初来で9.95%下落しています。同社は過去12か月（TTM）の収益が1億5839万ドルで、EPS（TTM）は1.24、P/E（TTM）は6.11です。

結論

遺伝子治療は現在、最も注目されている医薬品トレンドであり、正当な理由があります。この進化し続ける分野は、遺伝子変異を編集して聴覚障害などの状態を治療できる能力により、医療業界において重要な焦点となっています。

いくつかの課題は残っていますが、遺伝子治療の分野が拡大し続けることで、かつては不可能だった画期的な治療が実現し、医療セクター全体を根本的に変える可能性があります。　

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