CRISPR Therapeutics 対 Editas Medicine

遺伝子編集ブーム

遺伝子編集は医療の新たな領域として注目されてきました。関連株への投資熱は2021年初頭に高まりましたが、その後株価は大きく下落しました。市場の見方とは別に、この技術は製薬企業、医師、患者にとって重要です。以下は2023年初頭に得られた情報に基づく比較です。

遺伝子編集は、遺伝子を利用する治療法の一つです。正常に機能する遺伝子のコピーを加える治療法がある一方、編集では特定のDNA配列を変更・削除したり、遺伝子の働きを抑えたりします。原因遺伝子を直接修復せず、別の遺伝子の調節を変えて病気の影響を軽減する場合もあります。

この分野をリードする企業のうち、代表的なのがCRISPR TherapeuticsとEditas Medicineです。

投資対象としてどちらを選ぶべきでしょうか？

CRISPR遺伝子編集の簡易入門

多くの遺伝性疾患は、臓器や生化学的な過程に影響する遺伝子変異に由来します。薬や手術だけでDNA上の原因を変えることは困難です。関連する組織の十分な数の細胞に治療物質を届け、安全に変化を起こすことが重要な課題です。

初期の遺伝子治療では、機能する遺伝子の送達と働きの制御が難しく、一部の方法には制御されない位置への挿入でゲノムを損なうリスクがありました。研究が初期胚だけに限定されていたわけではなく、成人の体細胞を対象とした治療も研究されていました。

CRISPR-Cas9は、選択したDNA部位を標的にできます。遺伝子の働きを抑える、配列を削除する、細胞の修復機構を利用して配列を変更・追加するといった用途があります。

出典: CRISPR Therapeutics

CRISPRは標的を定めた編集を行いやすくし、体外と体内での編集の可能性を広げました。正確性、意図しない変化、適切な細胞への送達は、引き続き治療開発の重要課題でした。

Cas9のほかにCas12などの酵素も開発されています。標的配列の認識、切断、複数の標的の編集などの特性が異なり、適したシステムは標的や細胞の種類によって変わります。

CRISPR Therapeuticsの基盤はCas9で、Editasは主要な血液疾患プログラムに改良したAsCas12aを使用していました。両者を比較するには、この科学論文とこの記事をご覧ください。

CRISPR Therapeuticsの技術

同社は2013年にInception Genomicsという名称で設立され、2016年に上場しました。

CRISPR Therapeuticsの創業者の一人はジェニファー・ダウドナとCRISPR-Cas9によるゲノム編集方法を共同開発し、2020年ノーベル化学賞を共に受賞したエマニュエル・シャルパンティエです。この科学的な背景は、同社の技術的専門性を支えています。

同社の技術はCRISPR‑Cas9に基づいており、正確に標的を絞ったゲノム領域の編集を可能にします。

Editas Medicineの技術

Editas Medicineは2013年に設立され、2016年に上場しました。Cas9とCas12aの両方を研究しており、主要な血液疾患候補EDIT-301には独自に改良したAsCas12a酵素を使用していました。

別の酵素Cas12a2についてはこちらの記事で取り上げました。これはEditasのAsCas12aとは異なります。AsCas12aには次のような可能性があります。

• Cas9の標的配列要件が制約となる一部のDNA部位を編集すること。
• 適した標的と細胞で高い編集効率を得ること 。結果は標的や細胞の種類に左右されます。
• 一度の過程で複数の標的を編集すること。

CRISPR Therapeuticsのパイプライン

血液疾患

CRISPR Therapeuticsはベータサラセミアと鎌状赤血球症（SCD）の2つの疾患で最も大きな進展を遂げています。

体外で編集するエクスビボ方式では、患者の造血幹細胞を採取し、実験室で編集してから患者に戻します。Exa-celは変異したHBB遺伝子を直接直すのではなく、胎児ヘモグロビンの産生を増やすよう調節DNA部位を編集します。

両疾患の臨床試験はVertexと共同で進められていました。2022年6月の発表では、サラセミア患者44人中42人が追跡期間中に輸血を必要としなかったと報告されました。残る2人も輸血量が75%と89%減少しました。鎌状赤血球症の31人全員で、投与後の各追跡期間中に血管閉塞性クリーゼは認められませんでした。

鎌状赤血球症群にはexa-celに関連すると判断された重篤な有害事象はありませんでした。サラセミア患者2人にはexa-cel、またはexa-celとbusulfanの双方に関連すると判断された重篤な有害事象があり、その後解消しました。

結果は有望でした。細胞を戻す前にbusulfanによる骨髄前処置も行うため、治療全体の安全性を評価する必要がありました。このポッドキャストでは、試験参加者へのインタビューを聴くことができます。

腫瘍学

もう一つの用途は、編集した免疫細胞でがん細胞を攻撃する治療です。患者自身の細胞を使う一部の治療では準備に数週間かかり、急速に進行する病気では課題となります。

同社は、ドナーの細胞から事前に製造し、多くの適格な患者に使用できる候補を開発していました。患者ごとに製品を作る必要を減らし、数百人分を一度に製造できれば、費用と複雑さを抑えられる可能性があります。

記事に用いた当時のパイプライン説明には、がん関連候補が8つあり、そのうち2つが臨床試験段階でした。

糖尿病

CRISPR TherapeuticsはViaCyteと遺伝子編集細胞による細胞補充療法を共同開発していました。1型糖尿病患者にインスリンを作る細胞を供給することが目標でした。当時の患者数は世界で約800万人と推定され、通常は生涯にわたるインスリン治療が必要です。

一部の細胞補充療法では、移植した細胞への免疫攻撃を防ぐため長期の免疫抑制が必要です。そのリスクによって治療を利用できる患者が限られる場合があります。

CRISPRの助けを借りて、この協力では、免疫系に認識されにくい細胞で長期の効果を得て、継続的な免疫抑制の必要性を減らすことを目指していました。

特定の細胞を補充する考え方は、他の疾患でも研究できる可能性があります。2型糖尿病（世界人口の6%以上が罹患）や肝炎、肝硬変、その他の変性疾患も潜在的な研究分野です。

インビボ技術

上記の主要な細胞治療では体外で細胞を準備します。筋肉や肺などの組織では、十分な細胞を取り出して戻すことがより困難です。そのため同社は体内で直接編集する方法も研究していました。インビボ技術では、ウイルスベクターや、mRNAなどの編集成分を運ぶ脂質ナノ粒子を送達に利用できます。

研究領域には、Vertexと進めるデュシェンヌ型筋ジストロフィーと嚢胞性線維症、血友病、心血管疾患などが含まれていました。Bayerは一部のプログラムで共同開発やライセンス取得の選択権を持っていました。

同社は体内編集を長期戦略の重要な柱にしようとしていました。遺伝子の働きを抑える方法と遺伝子全体を修復する方法を発展させれば、比較的多い重症単一遺伝子疾患の大部分を標的にする可能性があります。これは長期の研究目標でした。

臨床試験

全体として、CRISPR Therapeuticsは大きな進展を遂げています。

2023年初頭、同社とVertexは血液疾患治療の規制当局への申請を進めていました。記事では米国とEUの初期の潜在市場を約3万人と推定していました。2022年6月のデータは有望でしたが、当時は承認も商業的成功も未確定でした。承認されれば同社初の承認製品となり、株価にとっても重要な出来事になる可能性がありました。

記事の長期シナリオでは、利用対象の拡大で16万6,000人、体内編集が成功した場合には45万人の潜在患者に市場が広がる可能性が示されていました。これは治療した試験参加者数ではなく、潜在市場の推定です。

がん治療の試験はまだ初期段階であり、結果予測は困難です。予備データは有望です。

VCTX210糖尿病試験で最初の患者に投与したと発表したのは2022年2月2日でした。評価には時間と追加データが必要で、2023年に期待された情報が株価に影響する可能性がありました。

Editas Medicineのパイプライン

眼疾患

Editasはレーバー先天黒内障10型（LCA10）に伴う視力障害に対してEDIT-101を開発していました。2022年11月の第1/2相BRILLIANCEデータでは、14人中3人が所定の反応基準を満たしました。限定的ながら考え方を裏付ける結果でした。

同社は後続開発の提携先を探す方針を示しました。2023年1月には血液疾患と体内編集研究へ資源を集中すると発表しました。この戦略を考える際には、次の点が重要です。

1. EDIT-101はCas9を使いますが、このプログラムへの社内投資の中止は、Cas9技術をすべて放棄することを意味しませんでした。
2. EditasはCas9とCas12aの双方のライセンスを保有していました。AsCas12aの使用で特許や知的財産のリスクがすべてなくなるわけではありません。
3. LCA10の初期対象市場は小さく、記事では米国の関連患者を約1,500人と推定していました。

血液疾患

主要候補EDIT-301は、重症鎌状赤血球症と輸血依存性ベータサラセミアの両方が対象でした。そのためCRISPR Therapeuticsの血液疾患治療と競合する可能性がありました。

このプログラムは改良したAsCas12aを使用します。同社は編集効率と特異性を強みとしていましたが、他の治療より臨床的に優れるかは患者データで評価する必要があります。

EDIT-301はHBG1とHBG2のプロモーター領域を編集して胎児ヘモグロビンの産生を増やすことを目指します。十分な胎児ヘモグロビンは鎌状ヘモグロビンの有害な影響を軽減できます。

その他のターゲット

同社はBMSとアルファ・ベータT細胞によるがん治療、Immaticsとガンマ・デルタT細胞治療を共同開発していました。造血幹細胞や他の組織の体内編集も初期研究段階でした。

臨床試験

2022年12月に発表されたEDIT-301の最初の2人のデータでは、安全性と有効性について有望な初期結果が示されました。2人とも投与後の追跡期間中に血管閉塞性イベントがなく、ヘモグロビンの結果も良好でした。データは非常に限られており、追加患者の情報は2023年半ばに期待されていました。

第1/2相RUBY試験は約40人を対象に設計されていました。試験はすでに始まっており、他の患者の登録と投与を進める段階でした。

財務と評価

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeuticsの2023年初頭の時価総額は、2021年1月の約137億ドルの高値から大きく下がっていました。

CRSP 価格チャート

当時は承認済みの商業製品がなく、現金と投資資産、大手製薬会社との契約で運営を支えていました。

2021年の提携収益は約9億1,310万ドルで、主な源泉はVertexの前払い金9億ドルでした。研究開発費は4億3,860万ドル、一般管理費は1億280万ドルでした。記事で扱う時期の従業員は約500人でした。

記事では現金と投資資産を約20億ドルと評価し、当時の支出予測の下で2024年までの運営を支える基盤と見ていました。一般的な借入金は限られていましたが、運営や製造施設のリースに関する債務はありました。

財務資源は開発を続ける時間を与えていました。ただし承認の遅れや費用増加で追加資金が必要になる場合があります。筆者は、2021年の高い株価でより多くの資金を調達できていれば、その後の低い評価額での調達より有利だったと考えていました。

2. Editas Medicine

多くのバイオ株と同様、Editas Medicineの時価総額も2021年1月の約56億ドルの高値から下落していました。

2021年のEditasの純損失は1億9,250万ドル、研究開発費は1億4,250万ドルでした。流動資産5億730万ドルは2021年末の数値です。2022年9月末の現金、現金同等物、市場性のある有価証券は4億7,850万ドルでした。2023年1月の再編後、同社は運営資金が2025年まで続くと予想していました。

商業化前に追加資金が必要となる可能性がありました。新株発行で調達すれば既存株主の持分比率は希薄化します。同社は公募発行費用控除後に2020年に約2億370万ドル、2021年に約2億4,950万ドルを調達しました。

Editasの主要な血液疾患候補はより初期段階でした。集中したプログラムは費用管理に役立つ可能性がありますが、両社の資金調達と希薄化リスクはそれぞれ評価する必要がありました。

どちらを選ぶべきか？

CRISPR Therapeuticsは、この比較では臨床開発がより進んでいました。共同創業者にはCRISPR-Cas9編集法の共同開発者が含まれます。血液疾患、がん、糖尿病へと広がるプログラムは潜在市場を大きくしていました。

血液疾患プログラムが先行していたため、記事執筆時点では12～24カ月以内に少なくとも1製品が商業化される可能性が重要な投資仮説でした。

Cas9とCas12aには異なる特性があります。一つの酵素に基づくこと自体が弱点ではなく、標的、送達、安全性、臨床結果が実際の違いを決めます。

Editas Medicine (EDIT ) は改良型AsCas12aを治療に用いる先駆的企業の一つでした。EDIT-301はexa-celの潜在市場と直接競合する可能性があり、成功には有用な安全性と有効性、そして市場へのアクセスを示す必要がありました。

記事の評価では、両社の時価総額を開発段階とプログラムの違いに照らして考える必要がありました。CRISPR Therapeuticsは時価総額が高くプログラムも広い一方、Editasの主要候補は初期段階でした。両社には開発を続ける資源がありましたが、すべてのリスクが同じではありません。

当時は両社が商業化に到達し、血液疾患市場の一部で競争するシナリオも考えられました。

より集中したAsCas12a開発に関心を持つ投資家には、Editas Medicineを検討する選択肢がありました。

より多様な研究開発プログラムを求める投資家にはCRISPR Therapeuticsの幅広さが魅力となり得ました。糖尿病のような大きな潜在市場で4～6年の間に成長するという期待は、研究の成功に依存していました。