新しい遺伝子編集療法が高コレステロールと闘える可能性

マサチューセッツ州拠点のバイオテック企業、Verve Therapeuticsの報告によると、遺伝子編集は患者のコレステロール値を顕著に低下させ、しかも安全に行えることが示されました。同社は、米国心臓協会の会合で、遺伝子編集を用いた実験的なコレステロール低下治療の結果を共有しました。

これは、重度の心疾患で胸痛や心筋梗塞を起こしていた少数の患者が、心臓専門医が推奨するほどコレステロールを下げられなかったため、遺伝子編集を用いた治療にボランティアした実験の一環でした。

コレステロールは血液中の細胞に存在するワックス状の物質で、健康な細胞の構築やビタミンD、ホルモンの生成に必要です。しかし、血中のコレステロールが高いと血管に脂肪沈着が生じ、動脈が狭くなったり閉塞したりして、心臓病や脳卒中のリスクが高まります。これらは米国の主要な死亡原因の二つです。

米国疾病予防管理センター（CDC）によると、米国の成人の約5人に2人が高コレステロールです。

状況の深刻さから、科学者や研究者はこの問題に対処するために新技術を活用しています。健康的な食事や定期的な運動といった生活習慣の改善に加えて、従来のコレステロール低下手段としては、スタチン、エゼチミブ、PCSK9阻害剤などの薬剤があります。

近年、遺伝子編集技術は高コレステロールに寄与する遺伝的要因に対処する可能性を示しており、本実験は患者に対してこれまでに試みられたことのない方法でした。

遺伝子編集（ゲノム編集）とは、植物、動物、細菌などのDNAを変更することです。これらの技術により、科学者はゲノムの特定部位に遺伝子を追加、除去、または変更できます。科学者はゲノム編集を用いてヒトの疾患を研究し、予防や治療のための手段を開発しています。

ゲノム編集技術は何十年も前に開発が始まりましたが、近年になってCRISPRがDNA編集の主流技術として登場しました。この新しいゲノム編集ツールは、他の方法に比べてコストが低く、シンプルで、速く、効率的かつ正確であるため、多くの科学者がクラスター化規則的間隔短い回文配列（CRISPR）技術を使用しています。

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遺伝子編集治療がコレステロールを低下させる

最新の実験では、Verve Therapeuticsはニュージーランドと英国で10名の患者を試験に参加させました。これらの患者は平均年齢54歳で、家族性高コレステロール血症（FH）という遺伝的異常を持ち、米国では約100万人が罹患しています。

Verveの最高経営責任者であるDr. Sekar Kathiresanの指揮の下、この新しい研究では、患者は微小な脂質ナノ粒子を単回投与されました。そのナノ粒子には分子工場が内蔵されており、肝臓でのコレステロール合成部位に特定の遺伝子を編集するためのものです。

対象遺伝子はPCSK9で、悪玉コレステロール（LDLコレステロール）を上昇させる役割があります。この治療は、ベースエディティングと呼ばれる新しくより正確なCRISPRの形態を用いてPCSK9を不活性化しました。

この実験では、脂質ナノ粒子を血流を通じて直接肝臓へ運び、PCSK9遺伝子をブロックすることを目指しました。ナノ粒子が肝細胞に入り、二つの分子が放出されます。一つはDNAに遺伝子編集ツールを作らせ、もう一つはそのツールをPCSK9遺伝子へ導くガイドです。

多くの人が「ほぼSFのよう」と評するこの単回投与のコレステロール低下治療は、PCSK9遺伝子をオフにし、生涯にわたる心臓病からの保護を提供します。Verveによれば、これは「ヒトの肝臓で単一のDNA塩基を書き換え、臨床的効果を示した初の証拠」だとされています。

ヒトでin vivoベースエディティングが肝臓で効率的に機能することを示したのは画期的です。

– ジュリッヒ大学の遺伝子編集研究者、Gerald Schwank（臨床試験には関与していません）

小規模な試験では、患者は同一用量ではなく、異なる用量が投与されました。低用量を受けた患者はほとんど効果が見られませんでしたが、最高用量を受けた3名の患者はLDLレベルが大幅に低下しました。最高用量では55％の減少が見られ、次に高い用量ではそれぞれ39％と48％の減少が観察されました。

これは革命的な戦略となり得ます。しかし、安全性を確保しなければなりません。

– UCLAの心臓専門医、Karol Watson

高用量を受けた患者を見ると、数時間のインフルエンザ様症状が現れました。その中で2名が重篤な有害事象を起こしました。1名は投与から約1か月後に心停止を起こし、もう1名は投与翌日に心筋梗塞を起こしました。死後検査により、前者は多数の冠動脈が閉塞しており、後者は胸痛を訴えたものの報告されていませんでした。試験の独立データ安全性監視委員会は、これらの事象は患者の基礎的な重度心疾患によるものと判断し、研究の継続を決定しました。

同社は来年さらに多くの患者を募集し、2025年に大規模な試験を開始する計画です。昨年末、米国食品医薬品局（FDA）は試験開始を一時停止しましたが、今年は再開し、Verve Therapeuticsが米国でも患者の募集を開始できるようにしました。米国規制当局は、遺伝子編集が精子や卵細胞のDNAを変化させないことに関する洞察とデータが共有されたことを受けて、承認を与えました。

予防心臓病学における遺伝子編集の有望な未来

10年前、研究者がこの問題を調査し始めたとき、PCSK9遺伝子が変異し機能しないために極めて低いコレステロールレベルを持つ稀だが健康な個体が存在し、これらの人々は心臓病から保護されていることが判明しました。これを受けて、患者が週に一度自己注射するPCSK9阻害抗体が開発されました。その後、年に二回投与するRNA注射が開発され、遺伝子の産生を防止するようになりました。

2018年初頭の研究 ペンシルベニア大学ペレルマン医学部の研究によると、ベースエディティングを用いることで、遺伝子変異（ANGPTL3遺伝子の機能喪失）による保護効果—コレステロールレベルと心臓病リスクの低下—を模倣できることが分かりました。

心臓病専門医と遺伝子編集の専門家によれば、これらの治療は予防心臓病学を変革する可能性があります。

この分野のベテランである私にとっても、これは振り返るべき日です。今日は良い意味でルビコン川を渡ったと感じます。これは小さな一歩ではなく、新たな領域への飛躍です。

– カリフォルニア州バークレーのInnovative Genomics Instituteの遺伝子編集者、Fyodor D. Urnov

この実験の発見は、心臓病に苦しむ世界中の何百万人もの患者にとって非常に有益である可能性があります。心臓病は依然として主要な死亡原因です。米国だけでも、毎年80万人以上が心筋梗塞を起こしています。

試験の有望なデータと治療の可能性により、製薬大手イーライ・リリーはVerve Therapeuticsと協力するために6,000万ドルの資金提供を行いました。しかしそれだけではありません。同社はさらに2億5,000万ドルでVerveのプログラムに対する追加権利を取得しました。

イーライ・リリーのチーフサイエンティック・メディカルオフィサーであるDr. Daniel Skovronskyは、これまで遺伝子編集は「他に治療法がない非常に稀な疾患」に限定されていると見なされていましたが、現在では「安全で広く利用可能」にすれば、より一般的な疾患にも使用できるようになると述べました。

この治療は、特に遺伝的に高コレステロールで生涯リスクが非常に高い若年層にとって極めて有益です。若年患者で早期に遺伝子編集を行うことで、動脈の硬化を防げる可能性があります。「驚異的な医薬になる可能性がある」とロサンゼルスのCedars-Sinai Medical CenterのSmidt Heart Instituteの予防心臓病部門長、Martha Gulati博士は述べました。彼女は試験には関与しておらず、American Society for Preventive Cardiologyの会長でもあります。ただし、遺伝子編集が安全で効果的かつ持続的な効果を示すかはまだ検証が必要です。

したがって、興奮はあるものの、安全性が最優先課題です。専門家は、治療が意図しない遺伝子編集（オフターゲット効果）を引き起こし、がんなどの健康問題を招く可能性について懸念しています。しかし、同社によれば、ヒト肝細胞でオフターゲット編集は検出されておらず、リスクは非常に低いとされています。

最初の患者はわずか6か月前に治療を受けましたが、以前のサルの研究では2年半にわたり、悪玉コレステロールを最大69％低下させ、持続的な効果が示されました。また、承認された遺伝子治療の価格が数百万ドルに達することから、治療費についても懸念があります。

それにもかかわらず、結果は非常に印象的でエキサイティングです。この画期的な治療は、心筋梗塞や脳卒中を予防する強力な新手段を提供する可能性があります。これは明らかに始まりに過ぎず、より広範な患者を対象としたさらなる試験が必要です。

2030年までに遺伝子編集市場がどれほど有望になるかを知るにはこちらをご覧ください。

独自の研究集中的手法でコレステロール問題に取り組む企業

それでは、成人および若年層の深刻なコレステロール問題に取り組むために、革新的な手法で研究を行っている主要企業を見てみましょう。

#1. アムジェン

このバイオテクノロジー企業はさまざまなヒト治療薬を開発・製造し、心血管疾患分野での実績で知られています。2015年に米国食品医薬品局（FDA）は、アムジェンのコレステロール低下薬の承認を行いました。Repatha InjectionはPCSK9を阻害します。2021年には、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）を持つ小児患者の悪玉コレステロール低下にもRepathaがFDA承認を受けました。 (AMGN )

時価総額は1,519億ドルで、AMGN株は現在1株あたり283.90ドル、今年は8％上昇しています。同社の過去12か月（TTM）の売上は268.33億ドルで、1株当たり利益（EPS）は14.07、株価収益率（P/E）は20.18、自己資本利益率（ROE）は133.80％です。アムジェンは配当利回り3.17％も支払っています。

#2. リジェネロン・ファーマシューティカルズ

リジェネロンはPCSK9を標的としLDLコレステロールを低下させる薬剤の開発に携わっています。2021年に米国食品医薬品局（FDA）は、希少な遺伝性高コレステロール症を持つ成人および小児患者の治療薬としてEvkeezaを承認しました。今年初めには、同薬の5歳から11歳の小児への適応拡大も承認されました。

時価総額は925.5億ドルで、REGN株は現在1株あたり849.53ドル、今年は17.75％上昇しています。同社の過去12か月（TTM）の売上は130.97億ドルで、EPSは35.05、P/Eは24.24、ROEは17.22％です。

#3. アストラゼネカ

心血管および代謝性疾患に注力する同製薬会社は、昨年自社のAZD8233がLDLコレステロールを73％低下させたことを発表しました。今年、アストラゼネカは中国のバイオテック企業と3年間の協定を結び、高コレステロール血症を標的とした新薬の開発に取り組むことになりました。

時価総額は2,061.4億ドルで、AZN株は現在1株あたり67.40ドル、今年は1.92％下落しています。同社の過去12か月（TTM）の売上は449.9億ドルで、EPSは1.89、P/Eは35.19、ROEは16.30％です。アストラゼネカは配当利回り2.18％も支払っています。

#4. ファイザー 

製薬大手はコレステロール低下薬に関する研究に携わっており、2021年には非HDLコレステロールを低下させることを目的とした探索的アンチセンス療法vupanorsenの第2b相試験のトップライン結果を発表しました。

時価総額は1,604億ドルで、PFE株は現在1株あたり28.50ドル、今年は44.56％下落しています。同社の過去12か月（TTM）の売上は685.38億ドルで、EPSは1.82、P/Eは15.6、ROEは11.05％です。ファイザーは配当利回り5.91％も支払っています。

#5. ノバルティス

このグローバルヘルスケア企業はコレステロール管理分野の研究開発に取り組んでいます。今年8月、ノバルティスは新しい長期データで、スタチン療法に加えて年2回投与するLeqvio（inclisiran）が6年以上の治療でLDLコレステロール低下において一貫した有効性と安全性を示すことを発表しました。

時価総額は2,244.45億ドルで、NVS株は現在1株あたり98.87ドル、2023年は8.63％上昇しています。同社の過去12か月（TTM）の売上は478.85億ドルで、EPSは3.59、P/Eは27.42、ROEは14.94％です。ノバルティスは配当利回り3.55％も支払っています。

この分野で活動している他の企業としては、製薬会社サノフィ、バイオ医薬品会社エスペリオン・セラピューティクス、メルク・アンド・カンパニーなどが挙げられます。

全体として、科学界がこの画期的な成果の全容を探求し続ける中で、医療における遺伝子編集の可能性はますます明らかになっています。

(SNW.DE ) (SNY )

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