遺伝子編集：CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

遺伝子編集の熱狂

遺伝子編集はしばらくの間、医学の新たなフロンティアとして称賛されてきました。このテーマに対する投資家の熱意が最高潮に達したのは2020年初頭で、以降関連株は冷却しています。市場のセンチメントに関わらず、遺伝子編集は医療・製薬企業はもちろん、患者や医師にとっても重要なテーマです。

この分野の主要企業の2つはCRISPR TherapeuticsとBeam Therapeuticsです。投資対象としてどちらを選ぶべきでしょうか？

CRISPR遺伝子編集の簡易入門

多くの疾患は欠損遺伝子が原因で、臓器や生化学的プロセスが機能しなくなります。これらは治療が非常に困難なことが多いです。感染症は病原体を殺すことで解決できますし、他の問題は手術や薬で対処できます。しかし、障害がすべての細胞にあり、DNAレベルで体全体を変える必要がある場合は、はるかに難しくなります。

長らく、唯一の解決策は初期胚段階での遺伝子編集であり、細胞が1つ、あるいは数百の幹細胞程度のときに問題を解決すると考えられてきました。たとえそうであっても、欠損細胞に新しい機能的遺伝子を挿入するのは困難で失敗しやすく、新しい遺伝子のランダムな挿入がゲノムの他の部分を損傷する恐れがありました。

それがCRISPR‑Cas9システムの発見までのことです。このシステムはゲノム内の特定部位を標的にでき、分子生物学者が望むほぼすべての操作、例えば遺伝子のノックアウト、完全な削除、あるいは編集が可能です。また、制御された形で全く新しい遺伝子配列を挿入することもできます。

この発見がすべてを変えました。従来の手法は粗く、ほとんどの患者にとって効率的でも安全でもありませんでした。CRISPRは分子生物学を次のレベルへと引き上げ、正確でインビボ（体内）遺伝子編集を再現可能かつ予測可能にしました。

CRISPRよりもさらに精密な編集を約束する他の技術も登場しています（Beam Therapeuticsの技術を議論する際に詳しく触れます）。

出典: CRISPR Therapeutics [securities_stock_price_tag symbol="CRSP" exchange="NASDAQ"]

CRISPR Therapeuticsの技術

CRISPR Therapeuticsの創業者の一人はエマニュエル・シャルパンティエ、CRISPR‑Cas9の発見者であり、2020年にこの発見でノーベル化学賞を受賞した人物です。したがって、同社はCRISPRベースの遺伝子編集に関する科学面で優秀なチームを擁していると考えてよいでしょう。

同社は2013年にInception Genomicsという名称で設立され、2016年に上場しました。

同社の技術はCRISPR‑Cas9に基づいており、ゲノムの正確に標的とされた領域を編集できます。CRISPR‑Cas12やCas13など他の手法も存在しますが、最も研究が進んでいる遺伝子編集技術です。

Beam Therapeuticsの技術

同社は2017年に設立され、“ベースエディティング”技術の開発に注力しています。技術的な詳細に深入りしないと、2つの要素から構成されています:

• ゲノムDNAの特定領域を標的とするCRISPRタンパク質
• 遺伝子塩基（DNAコードの最小単位）を変更できる酵素で、例えば「C」を「T」に、「A」を「G」に変換します。

以前の手法よりも精密ですが、CRISPR‑Cas9は依然として標的DNAに不要な遺伝子配列が挿入されたり削除されたりするリスクがあります。

CRISPR‑CasシステムでDNA二重らせんを開かないため、ベースエディティングは従来のCRISPR遺伝子編集よりもさらに精密な手法です。

「既存の遺伝子編集アプローチはゲノムを切断する『はさみ』のようです。ベースエディタはゲノムの文字を1つずつ消去・書き換えできる『鉛筆』のようです。」 – Giuseppe Ciaramella, President & CSO at Beam Therapeutics (BEAM )

治療パイプライン

CRISPR Therapeutics パイプライン

出典: CRISPR Therapeutics

血液疾患

CRISPR Therapeuticsはベータサラセミアと鎌状赤血球症（SCD）の2つの疾患で最も大きな進展を遂げています。

これは「ex‑vivo」技術を使用します: 患者から幹細胞を採取し、CRISPR‑Cas9で改変／修復した後、体内に再導入します。 

両方ともVertexとの共同で臨床試験が行われています。2022年6月の臨床試験結果では、サラセミア患者44人中42人が輸血の必要がなくなり、残り2人は大幅に輸血量が減少しました。

SCD患者では重篤な有害事象は見られませんでした。サラセミア患者2名で重篤な有害事象が発生しましたが、現在は回復しています。

全体として、CRISPR‑Cas9を用いた血液療法は成功しているように見え、治療対象の疾患が生命を脅かすほど重篤であることを考えると安全性プロファイルは許容範囲です。治療を受けた患者の体験については、このポッドキャストで試験参加者の一人へのインタビューをご覧ください。

腫瘍学

CRISPR Therapeuticsの技術の別の応用はがん治療です。考え方は、改変された免疫細胞を用いてがん細胞を攻撃することです。これまで、患者から採取した細胞を遺伝子改変するのに数週間かかり、患者の健康状態が急速に悪化する場合には遅すぎることがありました。

代わりに、同社は事前に製造しすべての患者に適用できる改変細胞の開発を進めています。がん細胞を標的とする方法自体は新しくありませんが、即座に治療を開始できる点が新しいです。また、数百人分の製品を一括で生産できるオプションは、治療の複雑性とコストを削減できるため貴重です。

同社は現在、パイプラインに8つの候補薬を抱えており、そのうち2つはすでに臨床試験段階にあります。

糖尿病

CRISPR TherapeuticsはViaCyte社と協力し、同社の製品を改良しています。ViaCyteは1型糖尿病の治癒を目指しています。この疾患は800万人が罹患しており、インスリンによる生涯治療が必要です。

ViaCyteの現在の設計の問題は、生涯にわたる免疫抑制治療が必要であり、これには独自のリスクや課題が伴うことです。その結果、ViaCyteの市場規模は大幅に縮小しました。

CRISPRの助けを借りて、ViaCyteはそのソリューションをすべての1型糖尿病患者に対する生涯治癒へと転換することを目指しています。

有望なのは、同様の考え方が特定の細胞を置換する必要がある他の多くの疾患にも応用できる点です。これには、2型糖尿病（世界人口の6%以上が罹患している）や、肝炎、肝硬変、その他の変性疾患が含まれます。

インビボ技術

これら3つの応用はすべて、試験管内で細胞を改変し患者に再注入するex‑vivoアプローチを使用しています。しかし、筋疾患や肺疾患など、一部の疾患ではこの方法は不可能です。そのため、CRISPR Therapeuticsは患者の体内で直接細胞を改変するいわゆる「インビボ」技術にも取り組んでいます。これはウイルスをベクターとしたmRNA技術を使用し、mRNAワクチンに似た手法です。

この技術は、筋ジストロフィーや嚢胞性線維症（いずれもRegeneronとの提携）、血友病（Bayerとの提携）、心臓疾患など、幅広い疾患を対象としています。

長期的には、CRISPR Therapeuticsはインビボ技術が主力製品となり、商業戦略の中心になると見込んでいます。「最も一般的な重度単遺伝子疾患の90％を解決できる」ことを目指しています（ページ35参照）。

臨床試験

全体として、CRISPR治療は多くの進展を遂げています。

現在、米国とEUで最大3万人の患者を対象とする血液療法製品の商業化を目指しています。承認は確実ではありませんが、2022年夏に公表されたデータは画期的な有効性と許容できる安全性プロファイルを示しています。少なくとも重症例に対しては承認が得られる可能性があります。これはCRISPR Therapeuticsにとって初の製品承認となり、株価にとって強力な触媒となるはずです。

さらなる改善により、この市場は166,000人、インビボ手法が成功すれば45万人にまで拡大する可能性があります（リンクされたプレゼンテーションのページ8参照）。

がん治療の臨床試験はまだ初期段階にあるため、結果を予測することはできません。予備データは有望です。

糖尿病治療は2022年2月²日に臨床試験が開始されました。したがって、評価は時期尚早ですが、この試験の結果は2023年の株価に対する別の強力な触媒となり得ます。

Beam Therapeutics パイプライン

Beam TherapeuticsはCRISPR Therapeuticsよりも早期段階にあり、製造施設は2023年後半に開始予定です。焦点はCRISPR Therapeuticsとほぼ同様で、血液学、腫瘍学、希少遺伝性疾患です。

出典: Beam Therapeutics

血液疾患

血液学では鎌状赤血球症（BEAM‑101治療）を標的としており、同社は「シンプル」なCRISPR‑Cas9療法よりリスクが低いと見込んでいます。また、効率が高く、遺伝子治療が産生しようとする分子の濃度が高くなる可能性があります。

また、“ESCAPE”技術（Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion）も開発しています。これは、骨髄内の欠損幹細胞を置換する現在の方法よりもはるかに穏やかで毒性の低い手法を可能にするかもしれません。

腫瘍学と希少疾患

腫瘍学製品（BEAM‑201）は、ベースエディティング技術のより精密で制御された特性により、従来の遺伝子編集よりも強力な結果が期待されています。

希少疾患向け製品（BEAM‑301および302）は、肝臓疾患（グリコーゲン代謝障害）とα1アンチトリプシン欠損症（AATD）に焦点を当てており、これらは肝臓と肺の疾患を引き起こします。両治療はインビボ治療となります。

臨床試験

臨床試験は開始したばかりです。血液学の研究は2023年に本格化し、腫瘍学の研究も2023年に開始、遺伝性疾患の研究は2024年に開始予定です。結果を予測するには時期尚早ですが、in‑vitroおよび動物実験は有望です。

財務と評価

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeuticsの評価額は43億ドルで、2021年1月の最高値である137億ドルから下落しています。

同社はまだ商業化された製品を持っていないため、現金残高と大手製薬会社との取引に依存しています。

例えば、2021年にVertexとの協業から9億1200万ドルの収益を計上しました。同年の研究開発費は4億3800万ドル、一般管理費は1億200万ドルです。従業員はわずか500人で、同社はかなりスリムで効率的かつイノベーションに注力しているようです。

同社は約20億ドルの現金を保有しており、2024年までの資金需要を賄える見込みです。現在の運転資本負債や製造施設のリース以外に大きな負債や負債はありません。

全体として、同社の財務は健全です。ただし、鎌状赤血球症やサラセミアの薬が迅速に承認されない場合、資金調達が必要になる可能性があります。その点で、2021年の高株価は資金調達に活用すべきで、現在の低評価リスクを冒すべきではありませんでした。

2. Beam Therapeutics

Beam Therapeuticsの評価額は34億ドルで、2021年6月の最高値80億ドルから下落しています。

CRISPR Therapeuticsと似ていますが、商業化段階からはさらに遠く、CRISPR Therapeuticsより少なくとも1〜3年早い段階にあります。

同社は11億ドルの現金と流動資産を保有しており、重要な負債はなく、長期リースと現在の負債のみです。

過去9か月間の協業・ライセンス収入は4000万ドルで、一般経費が6500万ドル、研究開発費が2億2500万ドルと比較してはるかに小さいです。

全体として、Beam Therapeuticsの財務はリスクが高く、現金が少なく、製品からの収益創出が遠い段階にあり、臨床試験も始まったばかりです。臨床試験は常に高コストであるため、既存株主の希薄化はほぼ不可避です。希薄化から脱出できる唯一の手段は、Pfizerとの肝臓・筋疾患に関する取引で、Beamが将来のマイルストーンを達成すれば7億ドル以上の資金が提供されます。

どちらを選ぶべきか？

CRISPR Therapeuticsは、製品が商業化に近づいていること、予備的な臨床試験結果が良好であること、そして現金残高が大きいことから、より安全な選択肢です。CRISPR‑Cas9の発見者が創業したことによるファーストムーバーの優位性が相対的な進捗に表れています。また、ViaCyteとの提携により、巨大な糖尿病市場への参入が可能となっており、競合他社が再現しにくい強みです。遺伝子編集が糖尿病に有効なのは、特許取得済みのViaCyte技術と組み合わせた場合に限られます。

Beam Therapeuticsはより投機的な銘柄です。技術はより先進的で、将来的にはCRISPR Therapeuticsの製品に対する真剣な競争相手になる可能性があります。しかし、この技術的優位性が実際に医療の向上や価格支配力に結びつくかは未確定です。そのため、最終的に最高の技術が勝つと賭ける投資家にとってはBeam Therapeuticsの方が魅力的かもしれません。

両社とも長期的にはうまくいく可能性が高く、開発中の製品は遺伝子編集が主流の医療オプションになるための最良のチャンスを提供しています。

しかし、Beam Therapeuticsの評価額はCRISPRとほぼ同等であり、希薄化リスクが高く、上市までの期間が数年長く、現金残高が少なく、臨床試験の進捗も遅れている点を考慮すると、過大評価と言えます。

この差異から見ると、CRISPRはより良い投資選択肢と言えます。価格が近い範囲であれば、投資家はより大きな安全余裕と利益化・フリーキャッシュフローへの明確な道筋を得られます。さらに、CRISPR Therapeuticsは糖尿病市場への参入により、選択肢が広がっています。