バイオテクノロジー
脂質ナノ粒子が肺遺伝子編集を容易にする
脂質ナノ粒子が肺遺伝子編集を可能にする方法
最近、いくつかの先進的な遺伝子編集療法が承認され、特に鎌状赤血球病などの血液疾患に対して。理論的には、これにより希少疾患や不治の病に対する遺伝子療法の可能性が大きく広がります。
実際には、遺伝子編集技術はまず適切な臓器に到達し、十分な転写率で臓器の細胞が十分に改変される必要があります。つまり、遺伝子療法を改善する別の方法は、CRISPR のようなより優れた遺伝子編集システムではなく、遺伝子編集製品のデリバリーシステムを向上させることです。
これはオレゴン州立大学とヘルシンキ大学（フィンランド）の研究者が取り組んできた課題です。彼らは最新の結果を Nature Communications1 に掲載し、タイトルは「分割Ugi反応を用いたイオン化リポポリマーの合成：さまざまなサイズのRNAと遺伝子編集の肺投与」です。
遺伝子デリバリーの課題とアプローチ
遺伝子治療のために遺伝子素材をヒト細胞に届けるという考えは新しいものではなく、1980年代から試みられてきました。しかし、いくつかの理由が重なり、最近まで成功は限られていました:
- 遺伝子素材を細胞核に統合することの困難さ。
- 遺伝子挿入の標的化が難しく、不要な変異や予測不可能な遺伝子発現レベルを引き起こすこと。
- 遺伝子素材が細胞膜を通過する際の問題。
CRISPR のような技術により、遺伝子改変を細胞核へ導き、ゲノムの特定部位を正確に編集できるようになったため、最初の二つの課題は徐々に改善されていますが、完全に解決されたわけではありません。
遺伝子素材のデリバリーは、より解決が難しい問題でした。歴史的には、改変されたウイルス粒子や電気ショックが細胞改変に用いられてきました。
より現代的なアプローチは、設計された脂質粒子で治療薬をカプセル化する方法で、細胞膜と融合できる能力が理由です。これは、COVID パンデミック時に使用された多くの mRNA ワクチンが mRNA ペイロードを届けた方法と同様です。
これらの粒子は、mRNA 分子を全身分解から保護し、エンドソームからの脱出を促進して、細胞内で機能性タンパク質へ効率的に翻訳できるようにする化学的モチーフも含む必要があります。
これまで、各新規治療ごとに固有のデリバリーメソッドを設計し、特定のサイズの mRNA や DNA 素材、標的細胞・生体に最適化する必要がありました。これが新しい治療法の開発の障壁となり、承認プロセスにおける大きな規制負担ともなっています。
安全な遺伝子デリバリーのための新しいポリマー化学
ポリエチレンイミン（PEI）は、脂質カプセルからの遺伝子デリバリーに研究段階で使用されてきた化学物質で、遺伝子素材の送達性能が高いことが評価されています。しかし、細胞に対して毒性があるため、培養細胞以外やヒト医療への実用化は制限されています。
研究者らは、いわゆる「Ugi 多成分反応」を用いて PEI の化学構造に他の化学物質を付加し、ポリマーを修飾することでこの問題の解決を試みました。
この方法により、単一の修飾 PEI だけでなく、修飾ポリマーの全ライブラリを作成でき、細胞毒性や遺伝子編集の可能性を検証できます。
このライブラリは、ヒト細胞を用いたインビトロで遺伝子導入効率をテストしました。
最も効果的な遺伝子デリバリーポリマーの発見
遺伝子編集のためのポリマー構造最適化
研究では、ポリマーの分子量（モル質量）に最適点があることが判明しました: 高すぎると mRNA が細胞内に放出されず、低すぎると粒子の安定性が不十分です。
他の化学的特性、例えば高い修飾密度、十分に疎水性の基団、そして三級アミン基も有益であることが分かりました。
これにより、転写性能が有望な特定のポリマー配合、U155 が特定されました。
生体動物モデルにおけるU155ナノ粒子
次のステップは、細胞培養から実際の生体、ここではマウスへと移行することでした。
U155 の効率は、既知の in‑vivo PEI ベース遺伝子編集手法、JetPEI®（Sartorius（SRT.DE）が販売）と比較してテストされました。
“我々は、従来の PEI 製剤と比較して、全身投与により肺への in‑vivo mRNA デリバリーが数桁向上することを示しました。
同一投与量（マウスあたり5 μg mRNA）において、バイオルミネッセンス信号は in‑vivo JetPEI® を 50 倍上回りました。”
U155 の効率の一般原理が in‑vivo で検証された後、次のステップは実際の遺伝子治療と同様の方法で展開することでした。遺伝子編集が特に困難とされる肺へのデリバリーが選択されました。
U155 ハイブリッドポリマー‑脂質ナノ粒子は、DSPG などの化学物質と混合し、肺内条件に最適化されました。
“前処理により、標準的な手法と比較して肺での発現が約2倍増加しました。”
炎症と毒性テスト
もう一つの重要なステップは、これら新しい粒子が肺での遺伝子編集に効率的であるだけでなく、安全で副作用を引き起こさないことを確認することです。特に、急性肺炎症はこの治療で既知のリスクです。
“5 µg のナノ粒子注入後 24 時間で採取した肺組織標本は、U155 と PBS 注入動物間で免疫細胞浸潤に統計的有意差がなく、組織損傷の兆候も見られませんでした。”
治療上の利点: 肺がんと嚢胞性線維症
安全で機能的な遺伝子編集が実現すれば、このような製品は実際の疾患治療に有用であると論理的に結論付けられます。研究者は次に、肺がんマウスモデルと、インターロイキン‑12（IL‑12）タンパク質をコードする mRNA のデリバリーを用いて検証しました。
U155 を投与されたマウスは、はるかに長い生存率を示し、腫瘍増殖も著しく遅延しました。
この治療は、負の副作用や効率低下なしに繰り返すことも可能でした。
“IL‑12 サイトカイン濃度は、1 回目と2 回目の投与後でほぼ同等であり、プラットフォームの多回投与に対する有効性が再確認されました。”
より大きな遺伝子配列もテストされ、この技術がより広範な遺伝子編集に有効であることが確認されました。
研究者は特に、致死的な遺伝性疾患である嚢胞性線維症に対する潜在的治療法として、CFTR mRNA（6132塩基） のデリバリーを検証しました。
遺伝子は処置されたマウスで高く発現しただけでなく、タンパク質の活性もテストされ、治療により改善されました。
最後に、U155 は肺および免疫細胞への効率的な CRISPR‑Cas9 治療のデリバリーにも成功し、これらナノ粒子の遺伝子編集への可能性をさらに示しました。
結論: 肺遺伝子編集の新時代？
U155、そして同様の脂質ナノ粒子は、これまで遺伝子編集技術で到達が困難だった臓器に対する遺伝子編集において、画期的な変化をもたらす可能性があります。
CRISPR 技術や mRNA 技術など、他の遺伝子編集手法の急速な進展と組み合わせることで、治療できない疾患を症状の緩和ではなく、遺伝子治療で永久的に治すという流れを加速させることが期待されます。
おそらく、これらの技術の最終的な目的は、編集対象ゲノム領域の高精度だけでなく、標的臓器や遺伝子ペイロードに合わせたカスタマイズナノ粒子の実現でもあるでしょう。
遺伝子編集への投資
Vertex Pharmaceuticals
(VRTX )
Vertex は致死的な遺伝性疾患である嚢胞性線維症治療のリーダーで、異なる患者プロファイルに対応した 4 つの治療薬を提供しています。現在の治療で対応できない患者向けに、Vertex は第 III 相臨床試験中の薬剤 Vanzacaftor を保有しています。また、mRNA 技術を用いた嚢胞性線維症の遺伝子治療も開発中です。
肺疾患、特に嚢胞性線維症への注力は、肺遺伝子編集用のより優れたナノ粒子から大きな恩恵を受ける可能性があることを示しています。
全体として、Vertex は研究開発に非常に注力しており、営業費用の 70% と従業員の 3/5th が新薬や治療法の探索に割り当てられています。
同社はかつてのスタートアップであり嚢胞性線維症の専門企業から、腎疾患を含む希少疾患に焦点を当てた大手製薬会社へと急速に拡大しています。
出典: Vertex
希少疾患に加えて、Vertex は Zimislecel（旧 VX‑880）というプログラムで 1 型糖尿病治療にも取り組んでいます。インスリン産生細胞を注入し、拒絶反応抑制薬を使用して免疫細胞が移植細胞を攻撃しないようにするという考えです。
第二のアプローチは、同じ細胞をデバイスに封入し、体内に外科的に埋め込む方法です。これらのデバイスは、細胞を体の免疫系から保護し、拒絶抑制薬の必要性を排除することを目的としています。
Vertex はまた、非オピオイド鎮痛薬 Journavx が 2025 年 1 月に承認され、3 ヶ月後にはすでに 20,000 件の処方が行われたことを確認しました。
出典: Vertex
Vertex はパートナーである CRISPR Therapeutics と共同で開発した、世界初の承認済み CRISPR/Cas9 遺伝子編集治療薬 Casgevy の商業化と製造権も保有しています。 (CRSP ) （CRISPR Therapeutics に関する詳細レポートはリンクをご参照ください）
Vertex は、嚢胞性線維症（Vertex の成功以前は治療不可能だった希少疾患）におけるリーダーシップから得られる安定した収益で、新たな治療領域への拡大資金を賄うことができます。
また、血液疾患向け Exa‑cel CRISPR 遺伝子治療、疼痛用 Journavx、糖尿病用 Zimislecel の最近の承認からも恩恵を受けるでしょう。
長期的には、Journavx が 8,000 万人以上の潜在患者に届く商業的成功、拒絶抑制薬を必要としない 1 型糖尿病の永久的治療、そして嚢胞性線維症の永久的遺伝子編集治療が、同社の財務に最も大きな影響を与えると予想されます。
最新の Vertex (VRTX) 株式ニュースと開発動向
参照された研究
1. Vlasova, K.Y., Kerr, A., Pennock, N.D. et al.分割Ugi反応を用いたイオン化リポポリマーの合成：さまざまなサイズのRNAと遺伝子編集の肺投与 Nat Communication16, 4021 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59136-z
