アストラゼネカ、HPP試験でエフザイムフォターゼ アルファが主要評価項目を達成せず

AstraZenecaは2026年10月11日、Strensiq（アスフォターゼ アルファ）による治療歴のない、低ホスファターゼ症（HPP）の12歳以上の青年および成人を対象とした、開発中の酵素補充療法エフジムフォターゼ アルファ（ALXN1850）のHICKORY第III相試験の全結果を発表した。主要評価項目では統計学的有意差を達成できなかった。25週時点での全対象集団における、6分間歩行試験（6MWT）のベースラインからの変化量について、プラセボ群との差の最小二乗（LS）平均値は17.05メートルだった（標準誤差12.223、p=0.1675）。この結果は同日、マサチューセッツ州ボストンで開催された2026年米国骨代謝学会（ASBMR）年次総会の口頭発表セッションで発表された。

アストラゼネカ 同社は、統計学的有意差が得られなかった主な要因は、成人発症HPPのプラセボ群で予想を上回る結果が認められたことだと述べた。25週時点の解析では、エフザイムフォターゼ アルファの投与を受けた84人と、プラセボの投与を受けた40人を比較した。25週時点の事後解析では、エフザイムフォターゼ アルファ投与群の45.2％が、6MWTでベースラインから臨床的に重要な最小差（MCID）を達成した。MCIDは青年で43メートル、成人で31.1メートルと定義され、プラセボ群では30.0％だった。オッズ比は2.50（95％信頼区間［CI］：1.06～5.91、名目上のp値=0.0363）だった。同社は、この結果について、臨床的に意味のある6MWT反応を達成するオッズが2.5倍高かったと説明した。

25週時点の主要な副次評価項目では、同社はFACIT-Fatigueについて、プラセボと比較して名目上有意な改善が認められたと報告した。LS平均値の差は5.74（SE 1.733、名目上のp値=0.0016）だった。その他の主要な副次評価項目も、数値上はエフザイムフォターゼ アルファ群に有利だった。30秒椅子立ち上がりテスト（30s-STS）ではLS平均値の差が0.42（SE 0.455、名目上のp値=0.3581）、下肢機能評価尺度（LEFS）では3.56（SE 2.173、名目上のp値=0.1055）、BPI-SF疼痛重症度では-0.60（SE 0.300、名目上のp値=0.0508）だった。

事前規定サブグループと非盲検延長試験

小児期発症HPPの青年および成人を対象とする事前規定サブグループを統合した解析（n=60）では、エフザイムフォターゼ アルファ群の25週時点の6MWTにおけるLS平均値の差は35.6メートル（SE 16.87、名目上のp値=0.0386）だった。アストラゼネカは、この結果を名目上有意で臨床的に意味のあるものと説明した。同社はこのサブグループで、30s-STS（LS平均値の差1.3、SE 0.61、名目上のp値=0.0384）とBPI-SF疼痛重症度（LS平均値の差-1.0、SE 0.45、名目上のp値=0.0260）についても、名目上有意な結果が得られたと報告した。サブグループにおけるLEFSとFACIT-FatigueのLS平均値の差は、それぞれ3.7（SE 3.31、名目上のp値=0.2645）と3.5（SE 2.64、名目上のp値=0.1876）だった。

成人発症HPPの成人を対象とする事前規定サブグループ（n=64）では、6MWTのLS平均値の差は-2.70メートル（SE 17.32、名目上のp値=0.8764）だった。アストラゼネカは、このサブグループでFACIT-Fatigueに名目上有意かつ臨床的に意味のある改善（LS平均値の差7.41、SE 2.29、名目上のp値=0.0021）が認められ、LEFSにも臨床的に意味のある改善（LS平均値の差3.5、SE 2.91、名目上のp値=0.2376）が認められたと説明した。30s-STSとBPI-SF疼痛重症度の評価項目におけるLS平均値の差は、それぞれ-0.43（SE 0.62、名目上のp値=0.4927）と-0.26（SE 0.40、名目上のp値=0.5222）だった。

ヴァンダービルト・ヘルスの代謝性骨疾患プログラムのディレクターで、HICKORY試験の主任治験責任医師を務める医学博士のKathryn Dahir氏は、次のように述べた。「HICKORY第III相試験の結果は、臨床的に重要な複数の評価項目で有益性を示しており、この先進的な酵素補充療法が、恩恵を受ける可能性のある幅広い人々に届けられることに向けた重要な一歩です」

同社によると、49週時点の非盲検延長試験では、エフザイムフォターゼ アルファの投与を継続した患者で、主要評価項目および主要な副次評価項目全般にわたり改善が続いた。また、25週時点の無作為化評価期間後にプラセボから切り替えた患者でも、移動能力、身体機能、疼痛、疲労の指標に同様の改善が認められた。エフザイムフォターゼ アルファの投与を継続した患者の6MWTでは、1週時点からの平均変化量が37週時点で44.1メートル（標準偏差［SD］60.3）、49週時点で61.9メートル（SD 78.4）だった。一方、プラセボから切り替えた患者では、25週時点からの平均変化量が49週時点で43.0メートル（SD 71.0）だった。アストラゼネカは、これらを6MWTの歩行距離における臨床的に意味のある改善と説明した。

安全性、試験デザイン、第III相開発プログラム

アストラゼネカによると、エフザイムフォターゼ アルファは良好な安全性プロファイルを示し、3つすべての第III相臨床試験を通じて概して忍容性は良好だった。非盲検延長試験のデータを含むMULBERRY試験とHICKORY試験の統合解析では、治療開始後24週間における注射部位反応（ISR）の年間発現率は、エフザイムフォターゼ アルファで、ストレンジックの承認取得を目的とした試験で認められた発現率の5分の1だった。また、エフザイムフォターゼ アルファの投与を受けた患者では、ISRが発生しなかった日数の割合の中央値が98.8％に達したという。

Alexion, AstraZeneca (AZN ) Rare Diseaseの開発・規制・安全性部門責任者兼上級副社長であるGianluca Pirozzi氏は、次のように述べた。「HICKORY第III相試験は、MULBERRY試験およびCHESTNUT試験の良好な結果を踏まえたものであり、幅広い患者集団におけるHPPの多様で複雑な臨床症状に対処するエフジムフォターゼ アルファの可能性を示しています。」エフジムフォターゼ アルファは、2歳以上のHPP患者を対象とする治療薬として、米国食品医薬品局（FDA）から優先審査の指定を受けている。

HICKORYは、北米、南米、欧州、アジア、オーストラリアの17カ国から124人の患者が参加した、国際共同の第III相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験である。参加要件は、HPPと診断されており、アルカリホスファターゼ（ALP）をコードする遺伝子ALPLに変異があるか、HPPのバイオマーカーである血漿ピリドキサール5′-リン酸濃度が高いことに加え、ALP値が低く、年齢、性別、体重、身長に基づく予測距離の85％未満となる6分間歩行試験（6MWT）を別々に2回実施し、HPP以外にその結果を説明できる可能性の高い原因がないことだった。患者は2対1の割合で無作為に割り付けられ、事前に定められた体重範囲に応じた3段階の用量のエフジムフォターゼ アルファ、またはプラセボを、24週間にわたって2週間に1回、皮下注射で投与された。主要評価項目である6MWTのベースラインからの変化は、無作為化評価期間終了時の169日目に評価され、身体機能、痛み、疲労、生活の質、安全性を測定する主要な副次評価項目も併せて評価された。

第III相試験プログラムには、14カ国から参加した2歳以上12歳未満の未治療の小児29人を対象とし、主要評価項目をX線画像による全般的変化評価（RGI-C）スコアとした、無作為化二重盲検プラセボ対照試験のMULBERRYと、7カ国から参加した、Strensiqによる治療を少なくとも6カ月間受けていた小児43人を対象とし、治療下で発現した有害事象の発生率を主要評価項目とした、非盲検実薬対照試験のCHESTNUTが含まれる。両試験の結果は第12回小児骨健康国際会議で発表され、非盲検延長期間は現在も継続中である。

HPPは、アルカリホスファターゼという酵素の活性低下によって生じる、まれな慢性遺伝性代謝疾患である。特徴として、ミネラル化の異常、カルシウムおよびリンの調節障害、筋力低下、神経症状、全身の疲労、痛みなどの機能障害がある。同社は、米国、ドイツ、フランス、英国、イタリア、スペイン、日本、中国におけるHPPの治療対象となり得る患者数を13,800人と推定しており、米国の有病率調査を引用し、HPP患者のおよそ80％が成人であるとしている。Alexionの酵素補充療法であるStrensiqは、HPP患者の一部を対象に米国、EU、日本などで承認されており、米国食品医薬品局（FDA）、欧州医薬品庁、日本の厚生労働省から希少疾病用医薬品の指定を受けている。エフジムフォターゼ アルファは、顕在化した骨症状のない患者を含む、2歳以上のHPP患者を対象に、2週間に1回投与する皮下注射治療薬として開発が進められている。AlexionはAstraZenecaの希少疾患事業部門で、ボストンに本社を置く。