バイオテクノロジー
画期的な研究が高度な治癒因子に関する新たな洞察を明らかに
新しい研究により、創傷治癒を大幅に加速させる方法が発見され、これは世界の医療費で最大$250 blnに相当します。
創傷治癒は大きな臨床課題であり、2014年だけでも米国で800万人以上が影響を受けました。高齢化と肥満が進むことで、創傷閉鎖製品市場は2022年に214億ドルに拡大し、今後10年で4％以上の伸びが予測されています。
このような深刻な数字には理由があります。皮膚は体の最外層で、表皮、真皮、皮下組織の三層から構成され、化学物質、病原体、機械的損傷、紫外線から体を守る最初のバリアとして機能します。
体内で最もアクセスしやすい臓器であるため、傷つきやすく、創傷につながります。こうした損傷は一般的で、軽度から重度までさまざまです。通常、急性創傷または慢性創傷に分類されます。
創傷が発生すると、体は細胞的・化学的・物理的な複雑な相互作用を通じて自己修復を開始します。これは二つのメカニズムによって実現されます: 組織再生は、損傷組織を同一細胞で置換することを指し、組織修復は破壊された組織を修復しますが、元の構造や専門機能は失われます。
急性創傷の正常な治癒過程は主に止血、炎症、増殖、リモデリングの四段階を経ます。これらの段階を経ない創傷は、調節不全の炎症状態にとどまります。
第1段階では血管が損傷し、血小板が活性化され成長因子が放出されて出血が止まります。第2段階では好中球と呼ばれる白血球が死んだ組織を分解・除去します。この段階の後半では単球が現れ、大食細胞（マクロファージ）に成熟し、損傷組織を貪食しサイトカイン、ケモカイン、成長因子を放出します。
第3段階ではマクロファージが様々な物質を産生し、新しい組織が創傷床を埋めて閉鎖します。第4段階ではコラーゲンが生成・分解され、新組織のリモデリングが行われます。
薬剤、感染、併存症に加え、生活習慣、栄養状態、皮膚の既存の完全性などがこの創傷治癒プロセスを阻害します。
これらの要因には、血流に影響を与える喫煙、免疫機能を低下させるアルコール、治癒を遅らせる放射線、組織死を引き起こす壊死、末梢神経障害や虚血を伴う糖尿病、組織酸素供給が不十分で虚血リスクが高まる肥満、コラーゲン産生と線維芽細胞増殖を抑えるステロイド、血管新生を阻害する非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）などがあります。
免疫系の活用
皮膚損傷は何百万人もの生活を乱し、感染や長期入院、場合によっては死亡に至ります。効果的な創傷管理戦略の発見には多大な資源が投入されています。
創傷ケアにおいては、急性・慢性創傷管理のための新しい治療アプローチと技術的進歩の探索が重視されています。これは、創傷治癒の科学と損傷後の組織修復・再生の仕組みを理解することを意味します。
創傷治癒の複雑なプロセスに関する多くの進展があったものの、まだ解明すべきステップは残っています。新しい研究はまさにそれを成し遂げました。研究チームは、加齢や糖尿病などの状態で障害される創傷治癒プロセスの重要な部分を発見し、大きな突破口を開きました。
成功する再生医療は、組織治癒に重要な役割を果たす因子を活用する必要があります。組織の治癒に関しては、免疫系が重要な役割を担っています。
そのため、免疫系を調整して創傷治癒を促進することは非常に効果的であることが証明されています。適切な治癒には、免疫成分が協働して複雑な一連のイベントを生み出します。したがって、免疫成分を制御する再生戦略は、糖尿病や加齢による免疫調節不全が組織治癒を損なうケースで特に有効です。
これらの状態は組織治癒に悪影響を及ぼし、通常は損傷部位で持続的な炎症を引き起こします。糖尿病患者は足潰瘍（DFU）になる生涯リスクが25％で、そのうち14％が切断に至ります。
「糖尿病関連のこの一般的な創傷のリスクは、寿命の延長と糖尿病患者の医療的複雑性の増大に伴い上昇しています。」
– ARMIのDr. Yen‑Zhen Lu、最新研究の共同第一著者
組織修復と再生に重要なもう一つの要因は神経系です。研究は、末梢神経が組織再生可能な一部の動物種で必須であることを示しています。マウスで神経除去を行った研究では、侵害受容性ニューロンが皮膚修復を促進し、非ペプチド性C線維が紫外線による損傷後の脂肪組織（全身に広がる結合組織）の再生を促すことが示されました。
現在、侵害受容性感覚ニューロン（ノシセプター）は、温度、炎症、化学物質から強い圧力までの有害刺激を検知し痛みを感知する一次感覚神経です。
組織内に神経終末を持つこれらの感覚ニューロンは、免疫調節因子として重要な役割を果たし、保護的効果と有害効果の両方を示します。例えば、ノシセプターは炎症を抑制することも高めることもできます。
ノシセプターが免疫系を修正する能力と、免疫系が組織修復・再生において果たす重要な役割を考慮し、研究は急性損傷後の組織治癒におけるペプチド性感覚ニューロンの重要性を調査しました。研究者はさらに、神経免疫相互作用を利用して組織治癒を促進する方法を検討しました。
チームは特に、筋肉と皮膚をノシセプターを有する組織モデルとして使用し、免疫系が修復と再生を助けることを確認しました。
感覚ニューロンの活用による組織治癒
神経免疫相互作用が急性創傷後の組織回復にどのように影響するかは明確に理解されていませんが、最新の研究 Natureに掲載 は、NaV1.8ノシセプターの除去または破壊が重要な役割を果たすことを示しました。
Nav1.8（電位依存性ナトリウムチャネル）は、背根神経節（DRG）に存在し、C線維と呼ばれる小さな感覚ニューロンのクラスターです。これらのC線維は機械刺激で活性化され、痛み信号を伝達します。そのため、Nav1.8は慢性疼痛治療薬の新規開発において重要な治療標的となり得ます。
研究は、治癒過程でノシセプターの終末が損傷組織に伸び、神経ペプチドCGRPを介して免疫細胞とコミュニケーションを取ることを発見しました。
「驚くべきことに、この神経ペプチドは免疫細胞に作用し、損傷後の組織治癒を促進します。」
– 主任研究者 Mikaël Martino
CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は感覚神経から放出され、創傷治癒に重要な保護機構を有します。CGRPは好中球、単球、マクロファージ上の受容体活性修飾タンパク質1（RAMP1）を介して、炎症抑制、細胞死促進、エフェロサイトーシス増強、マクロファージの修復促進表現型への極性化を引き起こします。
CGRPが好中球（感染と闘う白血球）とマクロファージ（微生物を殺し、死細胞を除去し、他の免疫細胞の活動を促進する白血球）に与える影響は、トロンボスポンジン‑1の放出を通じて媒介されます。
特に、感覚ニューロンはCGRPの分布に重要であることが示されました。マウスで感覚ニューロンを選択的に除去するとCGRPが減少し、皮膚創傷の治癒と筋肉再生が著しく低下しました。
しかし、CGRPは小さなペプチドであるため、組織に局所投与した際に持続的な効果を得るのが困難です。また、全身での高濃度CGRPは副作用のリスクがあるため推奨されません。
そこでチームはCGRPを設計し、ECM結合配列と融合させて保持性と保護性を向上させ、活性を損なわないようにしました。CGRP変異体は最終的に皮膚に局所投与し、筋肉にはフィブリンハイドロゲルで投与しました。
1 μg投与した場合、両方のCGRP変異体は創傷治癒と筋肉再生の範囲を拡大しました。低用量の250 ngエンジニアリングCGRPはさらに優れた結果を示し、高用量の10 μgは末梢侵害感受性の感作を引き起こしました。
結論として、ノシセプター欠損マウスや糖尿病患者に類似した末梢神経障害マウスにeCGRP（エンジニアリング型）を注射すると、創傷閉鎖が促進され筋肉再生が促進されました。研究はさらに、CGRPの応用が角膜修復を促進する可能性があると述べています。
このことは、神経免疫相互作用を活用することで、神経免疫調節不全により治癒できない組織を管理できることを示しています。
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効果的な治療法への新たな道の開拓
ご覧のとおり、最新の研究は「ノシセプター、免疫細胞、組織治癒プロセス間の緻密な相互作用」という画期的な発見を成し遂げ、急性損傷後の組織治癒プロセスの理解を大きく前進させる重要な示唆をもたらしています。
この発見は、准教授Martinoによれば、感覚ニューロンが組織の修復と再生を指揮する「重要な役割」を明らかにし、患者の転帰改善に有望な影響を与えることで、再生医療の姿を根本的に変える可能性があります。
さらに、これらの知見は治癒が不十分な組織や慢性創傷の治療に大いに役立ちます。Martino氏は、オーストラリア再生医療研究所（ARMI）・モナッシュ大学およびEMBLオーストラリアのグループリーダーとして次のように述べています：
「神経免疫相互作用を活用することで、組織治癒障害の根本原因に対処する革新的な治療法の開発を目指し、何百万人もの患者に希望をもたらすことができます。」
彼は、”神経免疫再生” の可能性を活用すれば、単独治療としても、既存のアプローチと組み合わせても効果的な治療法の創出につながると付け加えました。
治癒過程の複雑な側面における基本的メカニズムを解明することは、創傷研究の基盤であり、より優れた効果的な創傷治療法の発見につながります。
現在、数多くの臨床試験が新薬や先進的治療法に焦点を当てて進行中です。特に、急性・慢性創傷治療を目的とした新規かつ多様な作用機序を持つ革新的な創傷ドレッシングが数百種類、前臨床・臨床段階で開発されています。
急性創傷においては、止血を抑制し、漏出液を吸収し、創傷を閉鎖して治癒を促進するドレッシングの開発が進んでいます。例えば、アルギン酸、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ハイドロゲルなどの素材が、強力に接着し創傷収縮を加速するドレッシングの実現に向けて検討されています。
通常の治癒段階を経ない慢性創傷では、炎症相が長期化するため、炎症相を標的とした新しいバンドエイドが開発されています。さらに、これらのバンドエイドは皮膚組織を再構築し、感染から保護します。糖尿病性創傷に対しては、神経ペプチドであるサブスタンスPの放出と肥満細胞安定化剤の投与により急性炎症を誘導し、治癒プロセスを活性化しようとする研究があります。糖尿病マウスでは、組織障害性の炎症因子を除去することで組織再生と治癒が改善されました。
別の注目領域は、重度の熱傷創傷に対する皮膚代替物で、3Dバイオプリンティングが大きな関心を集めています。さらに、幹細胞、エクソソーム、ペプチドに関連する先進的な抗瘢痕・治癒臨床試験も進行中です。
これまでの進展にもかかわらず、急性・慢性創傷の治療には多くの課題が残ります。これらに対処するためには、損傷と創傷治癒を駆動するプロセスをケースバイケースで深く理解する必要があります。
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結論
人間は創傷を瘢痕なしで治すことにほとんど成功していませんが、多くの動物は瘢痕なしで創傷を再生できます。クジラなどの皮膚が厚い哺乳類は、深部軟組織損傷を驚異的に治癒する能力を示していますが、詳細な情報はまだ不足しています。一方、サンショウウオは内部・外部の損傷を瘢痕なしで治癒し、失った四肢を再生するという優れた再生能力を持っています。
Notably、瘢痕なしで再生できる動物は「非常に小さく」かつ「ほぼゼラチン状」の骨や組織を持つ傾向があります。
人間がこれらの能力を欠いているわけではなく、胎児期の子宮内では皮膚創傷を瘢痕なしで治す驚異的な能力が科学者により研究されていますが、出生後はこの能力を失います。しかし、上記で議論したように、分子の発見により動物モデルで治癒速度が最大2.5倍、筋肉再生が1.6倍に大幅に加速しました。
総じて、イノベーション、ブレークスルー、技術的進歩により患者は最も効果的な治療を受けられるようになり、創傷ケアと高度な治癒の明るい未来が人類にもたらされるでしょう。
