バイオテクノロジー
老化は人生の一部 – それでも闘いは可能です
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がん治療から長寿へ
老化と長寿は、老化細胞の蓄積と結び付いた明確な生物学的プロセスです。改良されたがん治療が、この過程を逆転させる助けになる可能性があります。
Corina Amor Vegas氏は、Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL)の助教で、免疫白血球（Tリンパ球）を改変し、老化細胞を攻撃させることに成功しました。この業績により、2022年 Forbes 30 Under 30 Europe リストに選ばれました。
そのために、彼らはCAR-T（キメラ抗原受容体T細胞）と呼ばれる技術を転用しました。CAR-Tはがん治療で一般的に使用され、改変されたT細胞ががん細胞を攻撃します。このように体内の特定の細胞プロファイルを狙い撃ちできる能力は、今回老化細胞に焦点を当てるために転用されました。
これらの老化細胞は哺乳類の老化の主要な原因と考えられ、時間とともに蓄積することで全身性炎症を引き起こします。
マウスでCAR-T細胞を抗老化治療に転用した結果、以下が得られました:
- 体重の減少
- 代謝と耐糖能の改善
- 身体活動の増加
CAR-Tのもう一つの注目点は、生涯にわたる治療になり得ることです。細胞老化を標的にする考え方自体は新しくありませんが、従来の手法は主に薬剤に依存し、錠剤や注射を定期的に続ける必要がありました。それでは費用や手間が増え、副作用のリスクも高まる可能性があります。
これに対し、T細胞は長期記憶を持ち、互いから「学習」できます。そのためCAR-T療法の効果は何年も続く可能性があります。老化が避けられない運命ではなく慢性疾患として捉えられつつある現在、この性質は非常に適しています。
長寿への多様な道筋
Vegas教授によるCAR-T研究は有望ですが、人間の寿命を延ばすために研究されている道はこれだけではありません。老化細胞を排除するのではなく、若返らせる方法にも研究が進められています。
代謝と遺伝の観点から、「老いた」細胞が再び若返り得ることは分かっています。これは各世代で実際に起きており、新しい胚の最初の細胞は老化の状態が「リセット」されます。
老化は蓄積した損傷の副産物にすぎないのではなく、進化によって獲得された性質だという見方があります。これは進化可能性の理論であり、老化の進化に関する他の理論とは異なります。
この見方では、老化は進化によって選ばれた仕組みです。そうであれば、その仕組みを停止できる可能性があり、この考えは過去10年間で勢いを増してきました。
出典: Nature.com
エピジェネティック・リジュビネーション
研究者は以前から、成体細胞を胚に似た未成熟な状態へ戻す方法を見いだしてきました。これは人工多能性幹細胞（iPS細胞）と呼ばれる技術です。一部の組織治療や損傷臓器の修復には役立ちますが、未分化細胞は理想的とはいえず、がんを引き起こす可能性もあります。
老化治療としては、細胞をより若い状態へ再起動しながら、分化した状態を維持する方が望ましいでしょう。
これがエピジェネティックな若返りです。遺伝子発現を変えて老化を引き起こすゲノム上の変化を「若い状態」に戻します。加齢に伴う変化には、DNAメチル化、ヒストン修飾、クロマチン再構築、RNA修飾などがあります。
出典: Nature.com
エピジェネティックな若返りを行う方法の一つは、活性を持つ低分子を使うことです。多くは臓器や組織に特異的に働くため、全身を若返らせるには複数の分子を組み合わせる必要があるかもしれません。
出典: Nature.com
別の選択肢は、iPS細胞の作製と同じ基本手法を使うことです。ただし、がんリスクを伴う長期的な初期化ではなく、多くの場合mRNAを使って一時的に初期化します。mRNAワクチンと似ていますが、ウイルス抗原ではなく、若返りや初期化を促す因子を短期間だけ作らせます。
テロメアリセット
テロメアは各染色体の末端にある特定の遺伝配列です。加齢とともに短くなり、損傷または老化した細胞では特に短縮することが以前から知られています。そこで、テロメアを再び伸ばして老化に対抗するという発想が生まれました。
出典: Wikipedia
この考えは2015年に、ヒト細胞のテロメアを延長すると、はるかに若い細胞のように「振る舞う」ことが発見されて強まりました。これも改変mRNAによって実現されました。2020年には、低分子でも同じ結果を得られることが分かりました。
残念ながら、患者の体内でテロメアを変化させることは、培養細胞の場合より難しいと分かっています。がんリスクを避けるため再生を一時的なものにする必要もあり、テロメアのリセットはエピジェネティックな若返りよりやや遅れています。
ライフスタイルと代謝の変化
健康的な生活習慣が長寿に役立つことは広く知られています。しかし、この考え方はさらに先へ進められます。
たとえば、カロリー制限は実験用マウスの寿命を大幅に延ばすことが確認されています。さらに興味深いことに、人間に近いサルでも、摂取カロリーを40％減らすと、血液のメチル化がより若い状態を示しました。
乱れのない概日リズム（睡眠と休息）と定期的な運動も、DNAメチル化などのエピジェネティックな変化に影響することが示されています。
遺伝的な状態を最適化し、既存組織の年齢をリセットすることが真の寿命延長への道だとしても、長寿を考える際には生活習慣と食事も重要な要素です。
自然の逆工学
老化は多くの動物に見られますが、すべての種が老化するわけではありません。たとえば、ベニクラゲ（Turritopsis dohrnii）は実質的に不死です。損傷や飢餓に直面すると、クラゲの幼生・胚段階に当たるポリプへ戻ります。これは、動物が若返る能力に理論上の限界がないことを示しています。
人間はクラゲよりはるかに複雑ですが、脊椎動物にも非常に長生きする種があります。グリーンランドシャークは、負傷せず十分な餌を得られれば少なくとも250～500年生きます。最初のヨーロッパ人航海者がアメリカ大陸へ到達した頃から生きている個体もいるかもしれません。
グリーンランドシャークは、多くの長寿動物に共通する次のような特徴を持たないため、興味深い研究対象です。
- クラゲや二枚貝のような小さく単純な生物。
- カメのように活動量が低い。
- 象のような草食動物。
サメは一般に、がんや神経変性疾患の発生率が非常に低いか、ほとんどないことでも知られています。その遺伝的仕組みを理解できれば、サメで機能している仕組みを人間で再現できるかもしれません。
チェコの研究者は、極寒、サメ、さらには地震や火山に向き合いながらアイスランド海域へ向かう大胆な調査を行い、遺伝データを収集しました。その結果、グリーンランドシャークには独特なp53とH2AXタンパク質があり、いずれも寿命の変化と関連付けられてきたことが分かりました。
非常に長い目で見れば、グリーンランドシャークの長寿や、がん・病気への抵抗力を模倣するように人体を恒久的に改変する方法が見つかる可能性があります。人類を遺伝子改変して何世紀も生きられるようにするというSF的な発想が、予想より早く現実になるかもしれません。
ヒト長寿に焦点を当てた株式
1. Longeveron
LGVN 価格チャート
Longeveronは、損傷組織、変性疾患、老化の影響を修復するための細胞療法を開発しています。
中核技術はLomecel-B™です。ドナーの骨髄から細胞を採取して選別し、その後大量生産します。これらは医療シグナル細胞（MSC） と呼ばれる多能性細胞で、損傷または炎症を起こした組織を修復する能力があります。
出典: Longeveron
同社の開発パイプラインは、Lomecel-Bの三つの用途に重点を置いています。
- Hypoplastic Left Heart Syndrome (HLHS), a congenital birth defect.
- Alzheimer’s Disease.
- Aging Frailty, a low-level chronic pro-inflammatory state separate from normal aging effects.
初期の臨床試験結果は、HLHSの生存率向上、老化に伴う虚弱の用量依存的な改善、アルツハイマー病患者の認知機能と生活の質の改善を示唆しています。
Lomecelは、老化の逆転や損傷組織の再生を目指す幹細胞ベースの手法です。この有望な結果は、損傷細胞を「新しい」幹細胞で置き換えることにより、老化を少なくとも部分的に修正できる可能性を示しています。
2. Lineage Cell Therapeutics
LCTX 価格チャート
Lineageは、多能性細胞を出発点とし、独自の誘導分化法によって、移植用の200種類以上のヒト細胞を作製しています。
Lineageには、臨床試験第2相まで進んだ二つの候補製品と、より初期段階にある三つのプログラムがあります。
出典: Lineage
主力製品はGenentechと共同開発するOpRegenで、加齢黄斑変性症（AMD）などの眼疾患を治療します。LineageはGenentechから契約一時金5,000万ドルを受け取り、最大6億2,000万ドルのマイルストーン支払いと二桁のロイヤルティを受け取る可能性があります。初期試験では12人中5人で前例のない網膜再生が確認されました。
もう一つの先行プログラムは、脊髄損傷向けのオリゴデンドロサイト細胞移植OPC1です。脊髄を保護し、改善が見られない患者の割合を大きく減らせる可能性があります。初期結果は有望で、多くの患者が治療なしでは得られなかったと考えられる感覚を取り戻しました。
出典: Lineage
「飲めず、食べられず、テキストもほとんどできず、基本的に存在しているだけでした。人生を生きているのではなく、ただ存在していたのです。」 – Kris Boesen, OPC1 Patient
長期的にはVACプラットフォームも非常に有望です。がんとの闘いに役立つだけでなく、感染症に対する免疫を作るために利用できる可能性もあります。
3. MeiraGTx Holdings
MGTX 価格チャート
MeiraGTx (MGTX ) は、老化に焦点を当て、遺伝子を届けるベクターとしてアデノ随伴ウイルス（AAV）を利用する遺伝子治療企業です。AAVを重視することで、疾患や細胞種に合わせた高度にカスタマイズ可能な治療法を開発できます。
「カプシドタンパク質のわずかな違いによって、各カプシドが異なる細胞へ遺伝子を届ける効率を調整できる。そのため、標的とする細胞種に最も適したAAVカプシドを選択できる。」
この技術には、患者の体内へ導入した遺伝子を必要に応じて作動させるオン・オフ式の「リボスイッチ」も含まれ、遺伝子治療を非常に高い精度で制御できます。
同社は、眼疾患、パーキンソン病を含む神経変性疾患、唾液腺疾患という三つの治療分野で活動しています。
2023年12月、MeiraGTxはX連鎖性網膜色素変性症（XLRP）治療について、Janssenと4億1,500万ドルの資産売買契約を締結しました。同社はJanssenと共同で、ほかにも二つの眼科臨床試験を進めています。
出典: MeiraGTX
MeiraGTx技術が持つ遺伝子治療の作動制御能力は、将来の長寿治療に重要となる可能性があります。CAR-Tやエピジェネティック再生の効果をこの方法で調節すれば、抗老化療法を妨げがちな望ましくない副作用を抑えられるでしょう。
これは同社の明確な目標の一つです。同社はすでに、リボスイッチ技術によって免疫細胞を必要に応じて用量依存的に作動させるribo-CARシステムに取り組んでおり、がん治療のCAR-T療法にも応用できる可能性があります。
