PTニューロンがシロシビンのメンタルヘルスへの影響の鍵を握る

シロシビンはトリッピーなビジュアルや多幸感だけではありません。これらの「マジックマッシュルーム」は驚くべき治療的可能性でも知られています。 しかし、シロシビンがもたらす幻覚的な刺激の背後に何があるのか、考えたことはありますか？

実は、このショーの主役はシロシビンです。シロシビンはすべてのキノコに含まれるわけではなく、特定の種類にのみ存在します。この有効成分が「マジックマッシュルーム」の「マジック」をもたらし、幻覚効果だけでなく心を癒す可能性でも注目を集めています。

ワシントン大学医学部精神医学部が昨夏に実施した研究¹は、シロシビンの単回投与だけで人間に迅速かつ持続的な治療効果をもたらすことを発見しました。

研究はまた、シロシビンがうつ病や不安症、さらにはタバコやアルコール使用障害の治療に有効であることを示しています。臨床症状の改善は、シロシビンの投与が1〜3回であっても最大12か月持続することが示されています。

別の研究²は、ジョンズ・ホプキンス大学医学部精神医学・行動科学センターが数年前に実施したもので、シロシビンが感情的および脳の可塑性を高める可能性があることを示しました。この結果は、ネガティブな効果がシロシビンの治療的ターゲットとなり得るという仮説を支持しています。

シロシビンは多幸感、平穏、精神的覚醒を引き起こすことで知られていますが、その効果はそれだけにとどまりません。

この幻覚化合物の他の潜在的な効果には、思考の歪み、現実感喪失、自己感覚の喪失、めまい、眠気、偏執病、混乱、吐き気、恐ろしい幻覚、そして何よりも時間と空間の知覚の変化や感情・気分の激しい変化が含まれます。

これにもかかわらず、マジックマッシュルームの使用はレクリエーション目的でもメンタルヘルス改善目的でも急増しています。

シロシビンは広く採用され、素晴らしい進展が期待されていますが、まだ十分に理解されていません。そのため、研究者や科学者はこの古典的な幻覚化合物とそれが人間の脳にもたらす変化を常に解明しようとしています。

この目的のために、コーネル大学の研究者はこの古典的な幻覚剤を研究しました。彼らはシロシビンが長期的な抗うつ効果を生み出す仕組みを明らかにする、2つの主要な脳メカニズムを明らかにしました。

彼らは、前頭皮質のPTニューロンとセロトニン受容体5-HT2Aという特定のニューロンを、シロシビンの長期的な薬理作用、脳の可塑性、うつ病関連行動を仲介する重要な要素として特定しました。

シロシビンの治療的作用の鍵

この幻覚剤は精神障害の効果的な治療で知られており、臨床試験ではシロシビン補助療法の1〜2回のセッションが数週間にわたりうつ症状を軽減することが示されています。

抗うつ薬は前頭前皮質でシナプスを形成・強化することで作用すると仮説されています。これによりうつ病におけるシナプス機能障害が防がれます。

この枠組みに沿って、マウスの研究ではシロシビンなどの幻覚薬の単回投与が皮質錐体細胞の頂部樹状突起棘のサイズと密度を増加させ、シナプス可塑性と情報処理に重要な役割を果たすことが示されています。

しかし、ニューロンは多様であるため、幻覚薬によって引き起こされる神経適応が異なる興奮性細胞タイプでどのように現れるかは不明です。

特に、皮質錐体細胞には2つの主要な重複しない集団があり、これは大脳皮質で最も一般的なニューロンです。これらは前頭皮質内側投射（IT）ニューロンと錐体路（PT）ニューロンで、各々が異なる細胞特性を持ちます。

これらのニューロンは異なる軸索投射（ニューロンの長く細い突起が電気インパルスを他のニューロンに伝える経路）を送ることで、異なる脳領域と通信する長距離回路に関与しています。

これらの錐体細胞タイプはさまざまな行動機能を支え、その障害は神経精神疾患と関連しています。

PTとITのニューロンがシロシビンにどのように反応するかについては、既存の研究は幻覚薬の作用にどのように寄与すべきかについて異なる示唆を提供しています。

最新の研究では、マウスの内側前頭皮質におけるPTおよびITニューロンへのシロシビンの急性および長期的影響を測定しました。錐体細胞タイプへのシロシビンの影響を調べるため、研究者は細胞タイプ特異的な電気生理学、化学遺伝学的摂動、そしてin vivo光学イメージングを使用しました。

PTニューロンはシロシビンによって特異的にシナプスカルシウム過渡現象が増加し、これはシナプス可塑性に不可欠なカルシウムイオン濃度の一時的な上昇です。この過渡現象は動物のスパイク活動も増強します。

シロシビンはPTとITの両ニューロンで構造的可塑性を誘発しますが、研究はさらに因果的操作により前頭皮質PTニューロンがストレス関連行動試験におけるシロシビンの効果に必要であることを示しました。

さらに、研究は5‑HT2A受容体がPTニューロンにおけるシロシビン誘発構造再構築に必要であることを指摘しました。セロトニン受容体のサブタイプである5‑HT2A受容体は、精神病や幻覚効果などさまざまな生理機能や状態に関与しています。

この発見により、医薬品は内側前頭皮質の特定のニューロンとその特定のセロトニン受容体を標的とすることで、シロシビンの気分変容効果を提供しつつ、幻覚的なトリップを抑制できる可能性があります。

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シロシビンの神経的旅路

最新の研究は、米国国立衛生研究所、コネチカット州精神保健・依存症サービス局、Source Research Foundation、One Mind–COMPASS ライジングスター賞の支援を受け、バイオメディカル工学の准教授であるアレックス・クワンが主導しました。これは以前の研究に基づくものです。

2022年の研究では、光学顕微鏡法などを用いて、幻覚剤が脳の神経経路（脳と神経系のニューロン間の接続）をどのように活性化するかを明らかにしました。

その1年前、クワンは二光子顕微鏡を用いて、シロシビンの単回投与がマウス脳の神経接続数を10％増加させたことを示しました。

クワンの数か月前、昨年末の別の研究では、シロシビンとメスカリンといった幻覚薬が不安を軽減する仕組みについての洞察が共有されました。幻覚薬DOI（2,5‑ジメトキシ‑4‑ヨードアンフェタミン）は、社会的記憶と感情に関与する腹側海馬（vHPC）と、他のニューロンを抑制しvHPC領域の細胞の10％から15％を占める高速スパイク性介在ニューロンを活性化することでこれを実現します。

この業績により、クワンは2022年のOne Mind Rising Star精神健康研究賞を受賞し、その後新たな神経接続の形成、どの経路が強化されるか、そしてこれらの変化がシロシビンの治療効果を支えるかについての答えを探求しました。

そこで、二光子顕微鏡、ウイルストレーシング、オプトジェネティクス操作を用いて、脳の精神活性化学物質への神経応答をマッピングしました。

当時、クワンは「神経回路レベルで幻覚薬が脳に何をするかについての大きな空白」があると指摘しました。「一連の出来事が起こり、最終的に急性および長期的な行動変化につながり、治療に有用かもしれません。しかし、その間の多くはブラックボックスです」と彼は付け加えました。

最新の研究では、神経接続がどの細胞タイプで成長するかを特定することが目的でした。クワンによれば:

「私たちはこれらの細胞タイプをいじり始め、次のように問いかけました: シロシビンの行動効果にとってどれが重要か？ これらのニューロンの一部を沈黙させた場合、シロシビンは依然として効果を発揮し、治療的になるでしょうか？」

治療効果に関しては前頭皮質が重要です。一方、主観的な知覚効果、すなわち「トリップ」は別の脳領域、例えば視覚経路に依存する可能性があります。したがって、これは医薬品治療に重要な示唆をもたらす可能性があります。

クワンが指摘したように、現在の製薬会社の焦点は、精神疾患の治療効果を提供しながらトリップを排除できる薬剤の開発にあります。このプロジェクトを率いたクワンによれば:

「しかし、この研究が示すのは、それが難しい可能性があるということです。最終的に同じ受容体を標的にしているからです。したがって、薬剤を特定の脳領域にのみ投与することを考える方が、より良い方法かもしれません。」

この研究では、研究者は二光子顕微鏡（TPM）という蛍光イメージング技術を用いて、遺伝子組み換えマウスの生体組織を深部まで可視化し、脳内のPTニューロンとITニューロンを標的にしました。

ITニューロンを沈黙させてもシロシビンの行動効果は変わらなかったが、PTニューロンを不活性化すると薬剤は効果を失いました。これは、前頭皮質から中脳・脳幹へと下行するPTニューロンとその経路がシロシビンの効果にとって重要であることを証明しました。

この細胞タイプの5‑HT2A受容体も同様に重要であることが判明しました。受容体がノックアウトされると、シロシビンの肯定的な行動効果も消失しました。この受容体は急性・短期的な幻覚トリップの体験に不可欠な役割を果たします。

「これは、同じセロトニン2A受容体が長期的な行動効果にもかなり重要であることを示唆しています。違いは脳回路にあります。」

– クワン

全体として、幻覚作用に関与する細胞タイプと受容体を提示することで、研究は神経回路が神経調節や精密治療の有望なターゲットになる可能性を示しています。

革新的な企業

Mind Medicine (MindMed) Inc.

MindMedは脳の健康障害の治療を目的とした新規候補薬を開発するバイオ医薬品企業です。神経伝達物質経路に焦点を当てた製品候補パイプラインを構築することで、患者の転帰を改善する新たな機会を切り開く治療をリードすることを目指しています。

同社は、持続的な寛解のために神経経路を回復させ、単回投与で患者体験を向上させ、適時のスクリーニングと早期治療でコストを削減し、臨床医の体験を有意義な改善を伴う治療で向上させることで、より良い結果を提供します。

特に、同社は幻覚剤やその他の新規化合物の治療可能性を実現し、成人2000万人が罹患する全般性不安障害（GAD）、3100万人が罹患する大うつ病性障害（MDD）、米国で540万人が影響を受ける自閉症スペクトラム障害（ASD）に取り組むことを目指しています。

現在、時価総額3億6855万ドルの同社株は4.80ドルで取引されており、今年はすでに29.74％下落しています。この失望的な株価は、2024年の好調の後に続くもので、価格は2年以上低調で、154ドルの高値 MNMDが2017年3月に設定したものです。

MNMD株の最新の低迷は、米国全体の株式市場がドナルド・トランプ大統領の関税発表に伴う混乱に直面し、貿易戦争への懸念が生じている中で起こっています。

広範な株式市場は現在、S&P 500が19％下落、Nasdaqが23％下落、Dow Jonesが今年初めに達した史上最高値（ATH）から16.4％下落する深い売りを経験しています。

今週、トランプ氏は医薬品輸入に対する「主要」関税が間もなく発表されると述べました。

さらに、幻覚剤にインスパイアされた医薬品に焦点を当てた臨床段階のバイオ医薬品企業として、MindMedは極めて投機的で変動性の高いセクターで事業を展開しています。このような業界では、投資家の感情は臨床試験の結果、規制の進展、広範な経済環境の変化に特に敏感です。 それに伴い、MNMDのEPS（TTM）は-1.81、P/E（TTM）比率は-2.71です。

このニュースは、同社が12月にNASDAQバイオテクノロジー指数（NBI）に追加された数か月後に出ました。

「我々は成長の重要な段階にあり、NBIへの追加は、パイプラインを進め、脳の健康障害に苦しむ人々に変革的なイノベーションを提供することを目指す中で、株主に長期的な価値を提供する可能性をさらに裏付けるものです。」

– CEO ロブ・バロー

この成果は、同社が多くの重要なマイルストーンを成功裏に実行した「変革の年」の終わりを示しました。これには、MM120経口崩壊錠（ODT）の特許取得、MDD向けMM120 ODTパイプラインの拡大、そしてGADにおけるMM120 ODTの第3相試験であるVoyageの開始が含まれます。 GADにおけるMM120第2b相試験は、FDAから画期的治療指定も受けました。

MM120経口崩壊錠（ODT）は、MindMedが独自に開発し薬学的に最適化したLSDの形態で、多くの深刻な脳の健康障害への応用が検討されています。一方、MM402はMindMedが独自に開発したR(-)-MDMAの形態で、ASDの核心症状の治療を目的としています。

最近、同社はマット・ワイリーを最高商業責任者に任命しました。神経科学治療薬の導入に豊富な経験を持つワイリーは、同社初の製品であるMM120の潜在的な発売に向けた商業戦略を監督します。

これは、MindMedがGAD治療のための独自形態LSD、MM120 ODTの第III相Panorama試験で最初の被験者に投与に成功したことに続くものです。52週間の試験は約250名の被験者を募集し、米国と欧州で実施されます。最高医療責任者ダン・カーレンによれば:

「MM120 ODTはGAD患者にとって潜在的に人生を変える治療であり、第III相開発プログラムが成功すれば、精神医学における最も重要な未充足ニーズの一つに対して差別化された魅力的な選択肢を提供できるでしょう。」

同社の財務に関しては、2024年末の現金及び現金等価物が2億7370万ドルで、前年度末の9970万ドルと比較して増加しました。MindMedは実際に新たな機関投資家数社からの2回の株式資金調達で2億5000万ドルを調達し、2027年までの資金余裕を拡大しました。

2024年第4四半期において、同社は営業活動による純現金支出が2540万ドルで、前年度同四半期の2060万ドルから増加したと報告しました。年間では総額が7910万ドルでした。

同四半期の研究開発費は2180万ドルで、MM120プログラムの第3相試験開始に伴い4Q23から1030万ドル増加しました。年間では6530万ドルです。一方、2024年の一般管理費は、専門サービス費用の減少により3860万ドルにやや減少しましたが、事前商業化活動と株式報酬費用の増加で部分的に相殺されました。

結論

シロシビンの使用が主にレクリエーションや伝統的な儀式的利用に限られていた初期から、私たちは大きく前進しました。現在、シロシビンは不安、うつ、依存、物質使用障害、強迫性障害（OCD）、PTSDなど多くの精神障害の治療に向けて積極的に研究されています。

研究は、シロシビンがこれらのメンタルヘルス問題の治療において潜在的に有効であることが、もはや推測ではなく実証された科学であることを示しています。

これらの障害を効果的に治療する巨大な可能性を示す一方で、人気の幻覚化合物がどのように機能し人間の脳に影響を与えるかについてはまだほとんど分かっていません。

最新の研究は、この化学物質がどのように機能するかを特定のニューロンと受容体まで解明しようと試みました。このような洞察は、シロシビンがメンタルヘルス治療において大きな飛躍をもたらす医療的現実になるのを効果的に支援します。

PTニューロンと5‑HT2A受容体がシロシビンの持続的効果に重要な役割を果たすことの発見は、幻覚研究に新たな明快さをもたらすだけでなく、この薬剤の主流医療使用への道を開き、より標的を絞った次世代治療の未来を切り開きます。