モノクローナル抗体：精密治療の原点

従来の医薬品開発の考え方

薬として利用できる新しい化学分子の探索は、長年にわたり医薬品研究の重要な柱でした。体や細胞の生物学的な過程に作用する化合物を見つけることが目的です。

この方法から、抗生物質など医学的にも商業的にも大きな成果が生まれました。伝統的な医療や自然界が、有効な分子を得る手がかりになりました。

やがて、まったく新しい分子を多数の試行錯誤から見つける必要が高まりました。新薬1つに対して最大1万の候補分子を調べるという例は、時間と費用の大きさを示す目安であり、すべての治療に当てはまる固定比率ではありません。

著者はこの方法を単純化して「問題を探す解決策」と表現しています。化合物から出発し、体内での作用と安全性を調べるという意味です。ただし、従来の創薬にも標的に基づく開発は含まれます。

出典：臨床段階の医薬品開発の90％が失敗する理由と、その改善方法

症状を和らげることが主な役割の薬もあります。鎮痛薬は原因を取り除かずに痛みの信号を弱める場合があります。ただし、抗生物質が示すように、従来の薬すべてが対症療法というわけではありません。歴史的には、がんの多くの分子的原因が理解される前から、がん細胞を見分けて死滅させることができました。

病気の仕組みが十分にわからない時代には、医師は経験的な試験を通じて有効な何かを見つけることに、より依存していました。

有効成分には複数の生化学的作用が生じる場合があります。例えば、肺に期待する効果を示す一方で、心臓や肝臓、脳にも影響することがあります。

これが薬に副作用が生じうる理由の一つです。有効成分が望ましい効果だけをもたらすとは限りません。

精密治療: 新しいアプローチ

現代医療では、病気の特定の仕組みに狙いを定める精密治療が広がっています。生物学を深く理解し、病気の機序を特定して、それに対応する治療を設計する考え方です。

考え方自体は新しくありませんが、ゲノミクスの進歩によって、治療標的の発見や特定のタンパク質の設計が進みました。

ARK Investの推計では、精密治療を重視する企業の企業価値の合計は2022年に約5,000億ドルでした。これは治療薬の年間売上高を意味しません。精密治療は、すでに製薬分野の重要な成長領域になっていました。

モノクローナル抗体は精密治療の重要な一群です。2021年にはFDAが100番目のモノクローナル抗体治療薬を承認しました。また記事は、当時の世界の売上上位20の治療製品のうち9製品がモノクローナル抗体だったと紹介しています。

生物学的誘導ミサイル

多くの薬や生体分子は、複数の生物学的標的と相互作用します。

抗体は抗原の特定の部分であるエピトープを認識します。この選択性が病原体への攻撃を助け、ほかの免疫機構を活性化することもあります。ただし、すべての交差反応や副作用をなくすものではありません。

一つの抗原への免疫応答には複数のB細胞クローンが関与し、ポリクローナル抗体の混合物が生じることがあります。モノクローナル抗体は一つのB細胞クローンに由来するか、それに相当する組換え技術で作られ、同じエピトープを認識します。

モノクローナル抗体はがん治療で広く用いられますが、ほかにも多くの疾患で利用されています：

• 臓器移植拒絶反応。
• 炎症性および自己免疫疾患、アレルギーを含む。
• 感染症、COVID-19を含む。
• 骨粗鬆症。
• 眼疾患。
• 片頭痛。
• 高コレステロール。
• 神経系障害。

モノクローナル抗体は診断および生物学的検査にも一般的に使用されています。

興味がある方は、「モノクローナル抗体の技術的進歩」についてこの科学論文で詳しく読むことができます。

モノクローナル抗体を扱う企業

モノクローナル治療は、ノバルティス、サノフィ (SNY )、GSK、メルク、イーライリリー、アストラゼネカなど大手製薬会社でも重要性が増しています。これらの企業は他分野でも活動しているため、ここでは抗体が事業の中心となる企業を取り上げます。

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN 価格チャート

Regeneronの重要製品の一つがDupixentです。特定の炎症性疾患に用いるモノクローナル抗体で、サノフィと共同で開発・販売しています。同社は追加適応の承認を得た抗がん抗体Libtayoも販売しています。Libtayoの独占的な世界の権利は、2022年7月にRegeneronがサノフィから取得しました。Eyleaは融合タンパク質を用いる眼科治療薬で、モノクローナル抗体ではありません。

2023年の記事は、九つの治療領域にわたる幅広い開発計画を紹介しています。第III相8候補、第II相12候補、第I相22候補で、計42プログラムのうち22がモノクローナル抗体、13が二重特異性抗体とされていました。当時のプログラムの内訳であり、必ずしも42件の独立した臨床試験という意味ではありません。

Regeneronの2023年第2四半期の総収益は前年同期比11％増でした。Libtayoの世界の純売上高は49％増加しました。

出典: Regeneron

サノフィが計上するDupixentの世界の純売上高は、承認用途の拡大にも支えられ、2023年第2四半期に前年同期比33％増加しました。

抗体治療での成功はRegeneronが新興企業から大手製薬会社に成長する一因になりました。2023年の記事は時価総額1,000億ドルに向かう動きと表現していました。この分野は研究の中心でしたが、過去の成功が将来の成果を保証するわけではありません。

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

WuXiは中国の大手受託製造企業で、受託開発・製造に研究を加えるCRDMOモデルの先駆者です。このモデルはCDMOの役割を広げますが、自社医薬品を販売する製薬会社と同じ事業形態になるわけではありません。

CMOについては、専用記事「トップ5受託製造機関（CMO）株（2023年10月）」で詳しく読むことができます。

WuXiは2023年1月、最大四つの抗体についてGSKとライセンス契約を結びました。一時金4,000万ドルに加え、研究・開発・規制・商業面の達成条件に応じて最大14億6,000万ドルの追加支払いと、売上に応じた段階的ロイヤリティが含まれます。達成条件に基づく支払いは条件付きであり、確定したロイヤリティではありません。

2023年上半期の資料では、WuXiの最大のプロジェクト群はモノクローナル抗体で、621件中284件でした。次に多いのは二重特異性抗体でした。「二価抗体」とは区別されます。

出典: Wuxi Biologics

当時の資料では収益の54％が北米からで、残りが中国と欧州からでした。相対的な成長が最も速かったのは欧州でした。

開発から製造まで一体的に扱うプロジェクト数は、2016年の103件から2022年には588件に増えました。

WuXiは2022年に初めてフリーキャッシュフローがプラスとなり、8,540万人民元でした。営業キャッシュフロー55億4,170万人民元から、内部拡張の設備投資54億5,630万人民元を差し引いた額です。

出典: Wuxi Biologics

WuXiは成長するバイオ医薬品分野、特にモノクローナル抗体に注力しています。投資家はCRDMOモデルの利点と制約を理解する必要があります。当時の見通しには欧州の案件拡大や他のアジア諸国への進出も含まれていました。

WuXi Biologicsは顧客向けの抗体開発・製造への投資機会を提供します。新薬を直接販売する事業は臨床結果に大きく左右されますが、WuXiのモデルにも顧客・案件・生産能力に関するリスクがあります。

3. UCB SA

UCB（Union Chimique Belge）はヨーロッパの製薬会社です。

当時の販売構成では、UCBの売上のほぼ半分を複数の自己免疫疾患に用いるCIMZIAが占めていました。別の主要分野は図で青色の神経領域で、てんかん治療薬Keppra、BRIVIACT、VIMPATが主力でした。

出典: UCB

2023年の記事は、最近発売された次の医薬品を紹介していました：

• Fintepla（フェンフラミン）― Dravet症候群／レノックス・ガスト症候群（いずれも稀なてんかん形態）用。
• Evenity、骨粗鬆症用モノクローナル抗体。
• Bimzelx：乾癬治療用のモノクローナル抗体。
• Rystiggo：神経筋疾患である全身型重症筋無力症に用いるモノクローナル抗体。

UCBは2023年7月、Evenityが国ごとの発売から2年後に、骨形成促進薬市場で患者シェア30％超に向かっていると説明しました。Bimzelxは乾癬向けIL-17製品の新規処方の3分の1超を占めるとしていました。いずれも骨粗鬆症や乾癬の全治療薬市場のシェアではありません。

記事は計11プログラムの中で、三つの追加抗体候補を五つの開発用途で紹介しています。UCBの2023年半期報告には第III相5プログラム、第II相4プログラム、第Ib相2プログラムが記載されていました。2024年に予定された主要結果や申請は当時の見通しで、承認を意味しません。

出典: UCB

UCBはてんかん領域の専門性と、自己免疫疾患や骨粗鬆症に対するモノクローナル治療の開発経験を持っています。

2023年の記事は、製品群の高齢化による圧力からの回復要因として新薬の発売を見ていました。当時の株価を2014年の水準と比較し、収益成長が続けば割安かもしれないと述べていました。これは歴史的な投資評価です。

同様に、第III相臨床試験中の製品が承認され、商業的に成功すれば、同社は持続的成長の新時代に突入できるでしょう。

4. Abcam plc

有用な新しいモノクローナル抗体の創出や探索は技術的課題が多く、困難です。Abcamは複数の専用プラットフォームで新抗体の開発を支援します。

同社はライフサイエンス産業向けの大手サービスプロバイダーで、抗体開発だけでなくCRISPR遺伝子編集、組換えタンパク質プラットフォーム、抗体標識技術も提供しています。

Abcamは2023年の資料で研究用抗体2万9,000種類を紹介していました。同社によると、抗体研究の論文の20％超が製品に言及し、ライフサイエンス論文の半数超に少なくとも一つの製品が引用されていました。会社による論文の集計指標であり、販売シェアではありません。

出典: Abcam

Abcamは診断用途で検証された450種類超の抗体と、提携先を通じてFDA承認用途や臨床試験で利用される20超の製品を紹介していました。マウスでなくウサギ由来の抗体には、抗体と用途に応じて親和性や標的選択性の利点が期待できます（「RabMAbsの利点」参照）。

2023年8月、Danaher Corporation (DHR )（DHR）がAbcamを1株24ドルで買収する契約が発表されました。記事執筆時には取引は未完了で、提示価格は当時の市場価格を上回っていました。記事は2000年以降のDanaher株価の約20倍の歴史的上昇も紹介しており、現在の運用成績ではありません。

DHR 価格チャート

記事はAbcamが研究や診断・治療用途の開発にとって重要な抗体供給企業であり続けると予想していました。当時未完了だった買収が成立すれば株主は合意価格を受け取り、希望すれば再投資できるという内容でした。提示価格と市場価格の差は、取引成立前の確実な利益ではありません。

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE 価格チャート

Ultragenyxは希少疾患向けの医薬品や治療を開発しています。2023年の記事は承認実績を評価し、サノフィが2011年に約200億ドルで買収したGenzymeなど大手企業と比較していました。歴史的な比較は将来の承認を保証しません。

出典: Ultragenyx

Mepseviiは酵素補充療法、Dojolviは低分子薬で、モノクローナル抗体ではありません。2023年のUltragenyxには承認済み抗体が二つあり、Crysvitaが二つの希少疾患、Evkeezaがホモ接合体家族性高コレステロール血症に用いられていました。三つの適応であり、三種類の抗体ではありません。Setrusumabは第II／III相試験中でした。記事は当時の開発計画として、六つの遺伝子治療プログラム（うち三つが第III相）と二つのmRNAプログラムも紹介しています。

出典: Ultragenyx

2023年の記事は、Ultragenyxが2026年までのキャッシュフロー黒字化と売上3倍超を目標にしていると伝えていました。当時報じられた期待であり、達成済みの結果ではありません。研究費のため赤字が続き、株価はバイオテクノロジー市場の低迷の中で2021年の高値を下回っていると説明していました。

6. MacroGenics, Inc.

MGNX 価格チャート

MacroGenics (MGNX ) はがん向け抗体治療の開発に特化したバイオテック企業です。すでに乳がん用の承認製品Margenzaを保有しています。

同社は3つの異なる技術プラットフォームを開発しており、既存のモノクローナル抗体がん治療と比較して効率向上と毒性低減を目指しています。

出典: Macrogenics

2023年の記事の概要では、研究プログラムの大部分は臨床第I相または第II相で、二つの分子が前臨床段階でした。

MacroGenicsのGileadとの2022年の当初契約とIncyteとの2017年の当初契約には、それぞれ6,000万ドルと1億5,000万ドル、合計2億1,000万ドルの一時金が含まれていました。当初の追加支払いの上限は17億ドルと7億5,000万ドル、合計24億5,000万ドルで、別途販売額に応じた段階的なロイヤリティもありました。これは条件付きの歴史的な契約上限であり、受領済み収益や現在の未受領残高ではありません。Synaffixは別の立場で、MacroGenicsが技術のライセンスを受けてSynaffixに支払う契約です。上記の提携収益をSynaffixから受け取るわけではありません。

MacroGenicsはTZIELD（テプリズマブ）の開発にも貢献しました。これは2022年、適格なステージ2の人で1型糖尿病のステージ3発症を遅らせるために承認されたモノクローナル抗体です。MacroGenicsは2023年3月、ロイヤリティ権の一部をDRIに1億ドルで売却しました。サノフィ (SNW.DE ) は後にDRIからその権利を2億1,000万ドルで取得しましたが、この金額はMacroGenicsへの支払いではありません。7月にはMacroGenics向け5,000万ドルの追加達成条件が満たされました。ほかの条件付き支払いと限定的なロイヤリティ参加も残り、記事は当時、最大3億8,000万ドルの将来支払いの可能性を紹介していました。

出典: Macrogenics

MacroGenicsは資金調達を支えるため研究開発を前進させる必要がありました。記事は高リスクで大きな利益の可能性がある投資と表現していました。成功は不確実ですが、実現すれば企業価値を大きく高める可能性があるという見方です。