ノーベル賞の成果への投資 – 新しい化学・医療ツールのための指向進化

ノーベル賞の歴史

ノーベル賞は科学界で最も権威のある賞です。アルフレッド・ノーベル氏の遺言に従い、前年度に「人類に最大の利益をもたらした」者に対して、物理学、化学、生理学・医学、文学、平和の分野で授与されるように作られました。第6の賞は後にスウェーデン中央銀行によって経済科学のために創設されました。

賞の受賞者を決定する権限は複数のスウェーデン学術機関に属しています。

遺産に関する懸念

ノーベル賞を創設する決断は、フランスの新聞が彼の兄の死を誤って報じ、ノーベル自身の死亡記事を掲載したことから、アルフレッド・ノーベルが自分の死亡記事を読んだことがきっかけでした。タイトルは「死の商人が死んだ」で、フランスの記事は煙のない爆薬、特にダイナマイトの発明でノーベルを非難しました。

彼の発明は近代戦争の形を大きく変え、ノーベルは大規模な鉄鋼工場を購入して主要な武器製造メーカーに転換しました。化学者、エンジニア、発明家としての経歴を持つノーベルは、戦争や他者の死で富を得た人物としての遺産を残したくないと考えました。

ノーベル賞

現在、ノーベル財団と金メッキされた緑金メダル、証書、1,100万スウェーク（約100万ドル）の賞金を賄うために、ノーベルの財産は投資基金に保管されています。

出典: Britannica

ノーベル賞の賞金はしばしば複数の受賞者に分配されます。特に科学分野では、2人または3人の主要研究者が共同または平行して画期的な発見に貢献することが一般的です。

長年にわたり、ノーベル賞は理論的発見と実用的発見のバランスを取ろうとし、科学的賞の代名詞となってきました。放射能ラジオアクティビティ、抗生物質抗生物質、X線X線、PCRPCRなど、現代世界の基礎を築いた成果や、太陽のエネルギー源太陽エネルギーの源、電子の電荷電子電荷、原子構造原子構造、超流動性超流動性などの基礎科学も称えられています。

ツールとしての進化

1859年にチャールズ・ダーウィンが『種の起源』を出版して以来、進化は生物学の中心にあります。ダーウィンは、環境からの圧力を受けることで生命は時間とともに変化するという重要な洞察を公表しました。

出典: John Murray, Publisher – Wikipedia

ダーウィン以降、生物学者は進化が単なる生存競争だけでなく、以下のような多様な要因で微妙に影響されることを認識しています:

• 自然選択。
• 性的選択。
• 遺伝的ドリフト、遺伝的ドラフト。
• 発生的制約。
• 変異バイアス。
• 生物地理学。

全体として、進化は特定の状況下でランダムな変異の中から最も有益な変異を選択するプロセスです。この現象は「盲目的」なものであり、意識的な意図ではなく何百万もの変異に依存しています。

単なる理論概念にとどまらず、進化は人類文明の重要な要素でもあります。まず、ランダムに現れた有用な形質を人工的に選択したことが、作物や家畜の家畜化を可能にしました。

これらの生産的な食料源がなければ、私たちは石器時代を抜け出すことはできなかったでしょう。進化や指向進化について知る前から、私たちは推測と近似の組み合わせでそれを活用していました。

出典: Cell

進化は致命的な脅威にもなります。病原体は絶えず変異し、「勝者」は免疫系を回避し、より広がりやすくなります。これが抗生物質耐性を獲得する細菌のメカニズムでもあり、世代を重ねるごとに薬剤回避能力が向上します。

進化を理解することは多くの科学者にとって強力なツールであり、2018年の化学賞受賞者はこの概念をさらに推し進めました。

フランシス・H・アーノルドは、その年のノーベル化学賞の半分を受賞し、化学産業向けにより環境に優しいプロセスを開発するために進化の力を利用しました。一方、ジョージ・P・スミスとサー・グレゴリー・P・ウィンターはウイルスにおける進化を利用して新しい命を救う治療法を創出しました。

出典: Nobel Prize

酵素の力

生命を支える多くの生化学的プロセスは、酵素と呼ばれる特殊なタンパク質によって駆動されます。

極めて複雑な3次元構造と、タンパク質内に希少金属などの元素が頻繁に組み込まれることで、酵素は本来は起こり得ない、あるいは極めて遅い化学反応を加速させます。この化学反応の加速は「触媒作用」と呼ばれます。

出典: Ducksters

これにより、例えば大気中の窒素をアンモニアに変換する（細菌の窒素固定）といった化学反応が可能になります。

このプロセスを工業的に再現するには、数百度の高温と大量のエネルギー、複雑な装置が必要です。

出典: Essential Chemical Industry

酵素が少ないエネルギーで化学変換を行える驚異的な能力のおかげで、産業界は何十年も酵素を利用してきました。

当初は酵母などの微生物を利用した発酵が主流でしたが、次第に単離した酵素自体が使用されるようになりました。しかしフランシス・アーノルドは別の考えを持ちました。自然の酵素を改変し、人間にとってより有用にすることです。

進化を利用して新しい酵素を作る

彼女の最初のプロジェクトは、洗剤や食品加工、包装、廃棄物処理に使われる酵素「サブチリシン」を改変することでした。自然のサブチリシンは水中で機能しますが、彼女は有機溶媒ジメチルホルムアミド（DMF）中でも機能する酵素を求めました。DMFは通常、ほとんどのタンパク質を分解し、酵素を機能不全にします。

まず、対象遺伝子に変異を導入して何千ものバリアント酵素を作り出しました。その変異酵素遺伝子を大腸菌に導入し、35％DMF溶液中で活性を測定した結果、最も機能したバージョンを選択しました。その後、選択された配列にさらに変異を加え、再度活性を評価しました。

驚くべきことに、わずか2「世代」の人工進化で、DMF中で水中よりも優れた活性を示すサブチリシンの新バージョンが得られました。

さらに第3世代として、最新バージョンを再び変異させ、元の酵素より256倍DMF中で優れた活性を示す変異体を発見しました。

出典: Nobel Prize

ここで強調すべきは、どの変異がこの結果をもたらすかを研究者が予測できなかったという点です。手作業で一つずつ確認するのは極めて高コストで時間がかかります。

代わりに、進化のメカニズムをミクロな環境で再現することで、記録的な短時間で新たな解決策が見つかります。この手法は、生化学工学全体の基礎となり、医薬品、化学、バイオ生産の多様な用途向けにカスタム酵素を創出する分野を生み出しました。

新しい酵素触媒の創出

アーノルドは酵素の既存活性を高めるだけでなく、自然界に存在しない全く新しい化学活性を創出しようとしました。しかし、この方法は最初にある程度の目的活性が必要で、進化によって選択・改良できるという前提があります。

そのため、彼女とチームは理論的に自然界に存在しないが化学産業で有用となり得る反応に対して触媒活性を持つ酵素をランダムに改変しました。

改変された酵素群の中から「目的反応に対して最低限の活性を持つ」酵素（たとえ低効率でも）を見つけ出しました。この出発点が確立すれば、指向進化により十分な世代の選択を経て高効率酵素へと進化させることが可能です。

出典: Nobel Prize

新しい生化学

もし全く新しい触媒活性だけでは不十分であれば、アーノルドのチームは全く新しいクラスの生化学反応さえも発明しました。

同様の低効率酵素から始める手法で、Rhodothermus marinus由来のシトクロムCがごく低い効率で炭素-シリコン結合を形成できることを偶然に発見しました。

炭素-シリコン結合（有機シリコン）は人為的な化学では一般的ですが、生物が自然に利用することはありません。医薬品はもちろん、農薬、塗料、半導体、コンピュータ、テレビ画面など多くの製品で有用です。

数回の指向進化により、変異したシトクロムCは元酵素の40倍の効率でシリコン-炭素結合を触媒し、同じ反応で知られる最高の非酵素触媒よりも15倍高い回転数を示しました。

同様の結果は、単一エナンチオマー（同一分子の3次元配置のうちの一つ）だけが有用な化学物質の製造でも得られました。

指向進化酵素の利点

全構成の中で有用なエナンチオマーが一つだけの場合、エナンチオ選択性酵素は生産性を大幅に向上させ、廃棄物を削減します。

これらの酵素はタンパク質からなる触媒であるため、汚染性の高い有毒金属や大量の有機溶媒の使用を不要にします。

遺伝子研究の促進

同時期に、他の研究者は1980年代にゲノム研究を進めていました。当時は遺伝学がまだ黎明期でした。

彼らが直面した主な課題は、既知のタンパク質をコードする特定の遺伝子を特定することでした。ヒトゲノムが2000年代初頭に解読される何十年も前のことです。

ジョージ・P・スミスのチームは、細菌だけに感染するバクテリオファージ（ウイルス）を用い、遺伝配列を迅速に複製する手法を開発しました。

スミスは、未知の遺伝子や遺伝子断片の大規模ライブラリを作成し、それらをウイルスのカプセル表面にタンパク質をコードさせるDNAに挿入しました。これにより、外来タンパク質がウイルス表面に展示されます。

出典: Nobel Prize

その後、抗体を使って目的タンパク質を「釣り上げ」し、何百万ものファージから正しいものを選び出しました。副産物として、ファージに含まれるDNAも回収でき、未知の遺伝子と目的タンパク質を結びつけることができました。

彼らはこの手法を「ファージディスプレイ」と呼びました。

この技術自体は分子生物学の大きなブレークスルーであり、ゲノム理解の向上に大きく貢献しました。しかし、ノーベル賞の第3受賞者の貢献により、ファージディスプレイは人類にとって最も重要な応用を迎えることになります。

抗体の進化

進化的な力は種全体や特定の酵素だけでなく、私たちの免疫系にも働きます。

遺伝子配列のランダム変異により、免疫細胞は数十万種もの異なる抗体を産生できます。自己免疫疾患を防ぐため、体内の細胞に反応する抗体は選択過程で除去されます。残された膨大な多様性により、理論上は新たなウイルスや細菌に対して少なくとも一種の抗体が対応できるのです。

真の進化的プロセスにより、効果的な抗体は選択・増殖され、病原体に対する免疫が形成されます。この「抗体の進化」概念は、マウスに抗原を投与して得られた抗体を治療薬として利用する際にも活用されました。

しかし、マウス由来の抗体はヒトの体内で免疫反応を引き起こすことが多く、問題となっていました。

ファージディスプレイと指向進化の組み合わせ

ここでグレゴリー・ウィンターは、スミスのファージディスプレイ手法を利用するアイデアを思いつきました。

まず、ファージが抗体の活性部位をウイルスカプセル表面に表示する新しい方法を実証しました。その後、数十億種の抗体を持つファージライブラリを構築しました。

このライブラリから、標的タンパク質と少なくとも部分的に相同性を持つ抗体を示すファージを選び出しました。次に、アーノルドの指向進化手法を用いて抗体配列をランダムに変化させ、新たなファージ/抗体断片ライブラリを作成しました。

新しいライブラリから、最も強く標的タンパク質に結合する抗体断片だけを残し、プロセスを繰り返して非常に高い親和性が得られるまで選択を続けました。

この方法により、1994年までにがん細胞に高い特異性で結合する抗体が開発されました。

新しい治療オプション

ウィンターはこの技術を事業化し、Cambridge Antibody Technologyを設立して治療薬へと転換しました。

2002年、ファージディスプレイを用いて作られた最初の完全ヒト化治療抗体が商品化され、商品名アダリムマブ（ブランド名HUMIRA）としてAbbVie (ABBV ) により販売されました。この薬は炎症を引き起こすサイトカインTNF-αに結合します。アダリムマブは関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、その他炎症関連疾患の治療に使用されます。

アダリムマブは2021年にAbbVieにとって207億ドルの売上を達成し、バイオシミラー（生物学的医薬品のジェネリック）登場後も売上を維持しています。2006年、Cambridge Antibody TechnologyはAstraZeneca (AZN ) に7億2000万ポンドで買収されました。

ファージディスプレイは現在、炎症性症候群、毒素中和、自己免疫疾患の対抗、転移性がん治療など、多くの新しい抗体ベース治療薬の創出に利用されています。

指向進化への投資

現在、ファージ療法で開発された抗体治療は、指向進化を活用した手法で生み出された市場の中で最も大きく、次いで酵素ベースの触媒が続きます。

多くのブローカーを通じて関連企業に投資できます。以下のsecurities.ioで、米国ベストブローカー、カナダブローカー、オーストラリアブローカー、英国ブローカー、その他多数の国のブローカーをご覧ください。

特定企業への投資に興味がない場合は、WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ) 、VanEck Biotech ETF (BBH)、またはFirst Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT)といったバイオテックETFを検討すると、バイオテクノロジー経済の成長に対してより分散されたエクスポージャーを得られます。

酵素と抗体の企業

1. Codexis

同社は酵素に特化しています。前述の通り、これらのタンパク質は「起こり得ない」または「極めて遅い」化学反応を触媒できます。

Codexisの目標は、化学プロセスを酵素駆動の生化学プロセスに置き換えることです。

機械学習を活用し、酵素の数千のバリアントを作成して、生産性、特異性、安定性、宿主生物内での濃度などの性能を最適化します。

これらの酵素は、同社のCodeEvolverプラットフォームを用いた指向進化で選択されます。

出典: Nature

その後、産業界や製薬会社向けにカスタム酵素を提供できます。

同社は以下の3つの用途に注力しています:

• 遺伝性疾患治療のためのバイオセラピューティクス（研究パイプラインに24候補）
• ゲノミクスやDNA・RNA合成を中心としたライフサイエンス研究
• 既存の製造施設の最適化など、製薬製造

また、RNAiおよびsiRNA製造市場への拡大も目指しています。これらの技術はバイオテック・製薬業界で注目されており、現在6つのsiRNA治療薬が承認され、世界で450以上のRNAiパイプライン資産が開発中で、そのうち42が第2・第3相臨床試験にあります。

出典: Codexis

現在、収益の90％は酵素から来ており、バイオセラピューティクスはまだ小規模です。中規模製薬会社との成長を目指しつつ、大手製薬会社との既存関係も維持しています。

2. Ginkgo Bioworks

同社は特定用途向けにオンデマンドで生物体を生産しており、医療応用や産業・素材科学プログラムも手掛けています。

また、パンデミック時に急成長した大規模なバイオセキュリティ部門も有しています。

ほとんどの場合、Ginkgoの製品の生産・選択には何らかの指向進化が利用されています。

Ginkgo Bioworks (DNA ) は以下のように幅広く応用を多様化しています:

• カンナビノイド
• mRNAワクチン製造と核酸医薬
• 食品タンパク質
• バイオ肥料製造（Bayerとの提携）
• 腸疾患向けプログラム可能微生物
• マイクロプラスチックのバイオ除染
• バイオセキュリティと病原体検出
• 廃棄物と汚染物質のリサイクル

同社は開発プロセスの前払いを受け取り、完成品のロイヤリティで収益を上げます。

Ginkgoのパートナーシップは以下のように拡大中です:

• Novo Nordiskとの拡大パートナーシップ。
• 日本の商社Sojitz Corporationとの提携。
• 極寒環境で氷を制御する新規タンパク質開発のためのDARPA資金。
• Pfizerとの3億3100万ドルの取引。
• Merckとの4億9000万ドルの取引（バイオロジクス製造最適化）。
• Boehringer Ingelheimとの4億0600万ドルの取引（薬剤標的未踏領域）。

Ginkgo Bioworksは、Bayer、Cargill、Syngenta、Corteva、ADM、Exactaなど、バイオ燃料や微生物学に関心を持つ主要農業企業とも提携しています。

出典: Gingko Bioworks

Ginkgoは遺伝子配列、微生物、選択のカスタム設計、バイオセキュリティモニタリングにおける経験から、特定用途向けに酵素と抗体を活用したいすべての産業にとって重要なプロバイダーです。

サービスプロバイダーとして、Ginkgoは業界全体の成長を活かす好位置にあります。