Biotechnologie

Yale dévoile une percée basée sur Cas12a pour l’édition CRISPR multi‑gènes

mm
Publié le
Mis à jour le
Ajouter Securities.io à vos sources préférées sur Google
Divulgation : Securities.io peut recevoir une compensation via les liens vers les produits évalués. Cela n’influence pas nos évaluations éditoriales. Nous ne sommes pas un conseiller en placement inscrit ; ceci ne constitue pas un conseil en placement. Consultez notre politique d’affiliation.

Étendre le potentiel de CRISPR

Depuis sa découverte, CRISPR (« Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats »), qui a remporté le Prix Nobel de chimie 2020, a révolutionné la médecine et la biotechnologie.

Source: Prix Nobel

C’est parce que CRISPR est la première méthode d’édition génétique qui permet un ciblage très précis d’une séquence génétique spécifique, permettant de corriger les erreurs génétiques soit in vitro ou in vivo sans risquer de mutations indésirables.

C’est important car l’insertion génétique non dirigée a été liée à d’importants problèmes, notamment des risques de cancer, rendant son usage thérapeutique difficile et controversé.

CRISPR peut être utilisé de plusieurs manières pour interrompre un gène déjà présent, supprimer une séquence spécifique ou éditer/insérer la séquence génétique correcte.

 

Source: CRISPR Therapeutics [securities_stock_price_tag symbol="CRSP" exchange="NASDAQ"]

Cette avancée a conduit à une percée médicale avec l’Approbation de la FDA pour la première thérapie basée sur CRISPR en 2023, développée par CRISPR Therapeutics pour les maladies génétiques du sang (suivez le lien pour un rapport dédié sur CRISPR Therapeutics).

Cependant, les thérapies CRISPR et l’ingénierie génétique ne peuvent modifier qu’un seul gène à la fois et peuvent être difficiles à concevoir.

Ainsi, une nouvelle ère pourrait s’ouvrir pour la technologie CRISPR, grâce aux travaux des chercheurs de l’Université Yale, qui ont développé une nouvelle méthode CRISPR capable de modifier plusieurs gènes simultanément.

Il s’agissait d’une étude révolutionnaire qui a réuni une équipe massive de chercheurs : pas moins de 37 personnes sont mentionnées comme auteurs de l’étude1 publiée dans Nature Biomedical Engineering sous le titre « Souris Cas12a‑knock‑in pour l’édition génomique multiplexée, la modélisation de maladies et l’ingénierie des cellules immunitaires ».

Cela pourrait aider à générer de nouveaux modèles de maladies et de traitements, tels que des maladies génétiques du foie, le cancer du poumon et le cancer de la peau, et accélérer la recherche future dans le domaine.

Les nombreux systèmes CRISPR

Lorsque l’on parle de CRISPR, que ce soit lors de sa découverte primée par le Nobel ou des thérapies déjà approuvées par la FDA, c’est en fait le CRISPR‑Cas9 qui est évoqué.

La partie « Cas » du système est la protéine responsable de la coupe du brin d’ADN et de l’édition génétique elle‑même, guidée par un ARN guide. De nombreuses autres protéines Cas sont étudiées, et il y en aura probablement beaucoup d’autres à découvrir.

Source: YourGenome

Il pourrait même, à long terme, devenir courant pour les chercheurs de concevoir des systèmes Cas personnalisés, notamment avec « OpenCRISPR‑1 », une IA open‑source conçue pour créer un système CRISPR sur mesure pour des situations spécifiques. Une simulation informatique appelée « CREME (Cis‑Regulatory Element Model Explanations) » pourrait également aider à mieux comprendre comment optimiser les systèmes CRISPR.

Parmi ces multiples systèmes CRISPR au‑delà du CRISPR‑Cas9, aucun n’a été étudié autant et n’est aussi proche d’une application pratique que le Cas12a.

CRISPR‑Cas12a

Depuis que nous en avons d’abord parlé en 2023

CRISPR‑Cas12a est un système différent de Cas9 à plusieurs égards :

  • Fournit des sites de coupe alternatifs à ceux que Cas9 peut réaliser.
    • Des problèmes difficiles à résoudre avec Cas9 pourraient être traitables avec Cas12.
  • Il coupe l’ADN d’une manière qui laisse une portion « collante » d’ADN au lieu de la coupe « émoussée » de Cas9 et peut être coupé plusieurs fois.
    • Cela entraîne une probabilité plus élevée d’édition génétique.
  • Il n’est pas nécessaire d’utiliser un crRNA transactivateur (tracrRNA) pour Cas12a, contrairement à Cas9. En raison de sa taille plus petite, cela permettrait une édition génomique multiplexe plus facile.
    • Plus d’un gène peut être modifié simultanément avec le Cas12a.

Source: Wikipedia

C’est cette caractéristique récente du Cas12a qui a suscité le plus d’intérêt chez les biologistes, car de nombreuses maladies ou ingénieries génétiques nécessitent une édition, une insertion et/ou une suppression de gènes multiples.

Ainsi, bien qu’il soit théoriquement possible (bien que coûteux) d’effectuer une série d’éditions génétiques CRISPR‑Cas9, par exemple pour créer une nouvelle variété de maïs, ce n’est pas une option viable pour les maladies multigéniques.

Parallèlement, il devient clair que le potentiel de CRISPR dépasse largement la guérison des maladies génétiques rares, les domaines de la neurologie, du cancer (oncologie) et des troubles métaboliques étant les plus susceptibles d’améliorer ou de sauver la vie de dizaines de millions de personnes.

Source: ARK Invest

Le problème est que pour la plupart des thérapies qui ne concernent pas les maladies génétiques, la gestion de l’édition de plusieurs gènes in vivo sera une exigence absolue.

Étude Cas12a de Yale

Cibles diverses

Avant d’effectuer une édition multi‑gènes chez l’humain, nous devons d’abord mieux comprendre l’effet d’une telle intervention agressive sur le génome.

Les chercheurs de Yale ont utilisé des souris de laboratoire pour ingénierie génétique des cellules immunitaires, y compris les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les cellules B et les cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse. Ils ont également modifié des gènes liés au cancer et des tissus hépatiques in vivo.

Le matériel d’édition génétique CRISPR a été délivré à chaque cible respectivement avec des rétrovirus, des virus adéno‑associés et des nanoparticules lipidiques.

Afin d’élargir les possibilités de la méthode, ils ont également utilisé deux variantes de Cas12a.

Vérification de l’efficacité

Dans un premier temps, les chercheurs ont associé la mutation à une protéine fluorescente pour vérifier si elle était correctement réalisée.

Ils ont ensuite vérifié comment l’efficacité de l’édition génétique variait selon les organes ciblés. Il est apparu que le foie, le cerveau, les reins et les poumons étaient parmi les plus faciles pour atteindre un niveau élevé d’édition génétique in vivo.

Cela constitue des résultats très prometteurs, car ces organes sont les plus importants pour les cibles médicales clés des futures thérapies CRISPR.

Potentiel pratique

Une fois le concept prouvé comme ayant du potentiel, les chercheurs ont testé des cas d’utilisation de modification des cellules immunitaires et des cellules cancéreuses.

Concernant les cellules immunitaires, l’efficacité de transformation, métrique mesurant la proportion de cellules exposées génétiquement modifiées, était remarquablement élevée, atteignant 90‑100 %.

Un autre résultat remarquable, et une exigence absolue pour toute application potentielle de thérapies in vivo, est un taux très élevé de mutations ciblées. Cela signifie que seul le gène visé est modifié, et très peu d’éditions hors cible se produisent.

DAKO

En repoussant encore plus les possibilités de la technologie CRISPR‑Cas12a, les chercheurs ont développé une nouvelle activation et knockout double‑gène (DAKO).

Cela signifie qu’un seul traitement peut ensuite se scinder et produire à la fois l’activation d’un gène et la suppression d’un autre simultanément.

Il s’agit d’une étape importante pour modifier des cellules avec des mécanismes biochimiques complexes, par exemple une protéine activant un mécanisme et une autre le supprimant. En réalisant une édition génique DAKO, il devient possible à la fois d’amplifier l’activité souhaitée au‑delà des niveaux normaux et d’éliminer le système qui inhiberait cet effet désiré.

Comme les rétrocontrôles indésirables ou mal gérés sont souvent une raison majeure pour laquelle l’édition génique ne fonctionne pas comme prévu, ce système DAKO pourrait s’avérer révolutionnaire, notamment en oncologie, neurologie et traitements métaboliques.

Modèles animaux

Ce nouveau système d’édition génique utilisant le Cas12a peut être aussi précis que le Cas9 mais peut réaliser plusieurs modifications simultanément, et ces modifications peuvent être à la fois l’activation et la suppression de gènes.

Cela en fait un système idéal pour créer un nouveau modèle biologique sur lequel les biologistes peuvent tester leurs hypothèses.

« Ces souris peuvent faciliter des flux de travail rapides et fluides pour le ciblage thérapeutique in vivo des gènes, la modélisation de maladies/tumeurs et l’ingénierie des cellules immunitaires primaires. 

Associées à la synthèse et au clonage de bibliothèques d’oligos en pool, ces souris pourraient être utilisées pour des criblages CRISPR à haut débit afin d’étudier des questions génétiques complexes, telles que la transition de phénotype effecteur et mémoire dans les cellules immunitaires. 

De tels modèles animaux sont très importants pour tester des traitements potentiels, ou mieux comprendre les maladies complexes. Ainsi, même si aucune thérapie utilisant le Cas12a n’atteint jamais le marché, cela signifierait déjà que cette variante CRISPR aura un impact majeur sur la recherche biotechnologique future.

Aller plus loin

Comme l’étude l’a démontré, l’intensité de l’édition génétique peut varier considérablement selon l’organe, il est donc probable que des améliorations supplémentaires puissent être réalisées.

Un élément clé sera probablement de tester de nouveaux vecteurs pour le système d’édition génétique, que ce soit d’autres virus ou d’autres nanocapsules lipidiques. En particulier, des vecteurs plus efficaces pour les organes les moins affectés seront nécessaires pour des études ou des maladies spécifiques.

À long terme, il est très probable que les thérapies d’édition génétique pour des maladies complexes comme le cancer et les troubles neurologiques utiliseront un système plus proche de ce système Cas12a que du Cas9 « traditionnel » mono‑gène.

Entreprise Cas12a

Editas

EDIT Graphique du prix

Editas a été fondée par la co‑découvreuse du CRISPR‑Cas9 Jennifer Doudna. Editas a commencé à travailler avec le Cas9 mais se concentre désormais sur une version propriétaire du Cas12a qu’elle a ingénierée : AsCas12a.

Vous pouvez en savoir plus sur les propriétés uniques du Cas12a dans notre article dédié « Qu’est‑ce que CRISPR‑Cas12a2 ? & Pourquoi est‑ce important ? ».

Source: Editas

Vous pouvez également lire un aperçu de toutes les entreprises de Jennifer Doudna dans l’article correspondant « Les meilleures entreprises de Jennifer Doudna à surveiller ».

Editas se concentre sur la drépanocytose (SCD) et la bêta‑thalassémie, deux maladies où elle a perdu la course pour la première approbation de traitement au profit des concurrents CRISPR Therapeutics et BlueBirdBio.

Dans l’ensemble, le programme SCD (récemment rebaptisé reni‑cell) a été retardé à plusieurs reprises, suscitant des inquiétudes parmi les investisseurs, et a depuis été recentré sur une thérapie in vivo afin de le différencier des thérapies SCD déjà approuvées.

Néanmoins, Editas possède d’importants brevets sur le CRISPR‑Cas12, qui ont été utilisés par des chercheurs de l’Université de New South Wales, Australie, pour développer un test de bandelette COVID‑19, illustrant le potentiel technologique au‑delà de l’édition génétique.

Editas a signé en 2023 un accord de 50 M$ avec Vertex pour que la société utilise la PI Cas9 d’Editas.

Editas se concentre sur d’autres versions du CRISPR que le CRISPR‑Cas9 « classique » et sa PI de recherche pourrait être utile pour établir des partenariats et générer des revenus sans produit approuvé par la FDA, en plus d’une trésorerie qui s’étend jusqu’en 2026.

Comme le Cas12a semble de plus en plus prouvé comme méthode de pointe pour l’édition multi‑gènes, l’expertise d’Editas et le focus de son pipeline sur cette variante CRISPR pourraient s’avérer un pari gagnant à long terme.

(Vous pouvez en savoir plus sur les entreprises CRISPR dans notre article correspondant « Top 5 des entreprises CRISPR à investir ».)

Dernières nouvelles d’Editas

Études référencées :

1. Tang, K., Zhou, L., Tian, X. et al. Souris Cas12a‑knock‑in pour l’édition génomique multiplexée, la modélisation de maladies et l’ingénierie des cellules immunitaires. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01371-2

mm

Jonathan est un ancien chercheur en biochimie qui a travaillé dans l'analyse génétique et les essais cliniques. Il est maintenant analyste boursier et rédacteur financier, spécialisé dans l'innovation, les cycles de marché et la géopolitique dans sa publication 'The Eurasian Century'.