Biotechnologie

Yale dévoile une percée basée sur Cas12a pour l’édition CRISPR multi-gènes

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Élargir le potentiel de CRISPR

Since its discovery, CRISPR (“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”), which won the Prix Nobel de chimie 2020, has revolutionized medicine and biotechnology.

Source: Nobel Prize

CRISPR permet des modifications ciblées de séquences génétiques spécifiques, mais il n’élimine pas le risque de mutations indésirables. Les directives de la FDA exigent une évaluation de l’édition hors cible et d’autres changements génomiques non intentionnels.

Cela est important car l’insertion de gènes non dirigée a été associée à de graves problèmes, notamment des risques de cancer, rendant son utilisation thérapeutique difficile et controversée.

CRISPR peut être utilisé de plusieurs manières pour interrompre un gène déjà présent, supprimer une séquence spécifique ou éditer/insérer la séquence génétique appropriée.

 

Cela s’est transformé en une percée médicale avec l’approbation de la FDA pour la première thérapie basée sur CRISPR en 2023, développée par CRISPR Therapeutics pour les maladies sanguines génétiques (suivez le lien pour un rapport dédié sur CRISPR Therapeutics).

CRISPR n’est pas limité à l’édition d’un seul gène à la fois: l’édition multiplexe avec Cas9 a été démontrée en 2013. Concevoir et délivrer des interventions multi-gènes fiables demeure toutefois difficile.

L’étude de Yale ajoute une boîte à outils à base de Cas12a pour souris afin d’étudier plusieurs gènes simultanément ; elle n’établit pas la première méthode CRISPR multiplexe ni ne démontre un traitement chez l’homme.

Il s’agissait d’une étude révolutionnaire qui a réuni une équipe massive de chercheurs: pas moins de 37 personnes sont mentionnées comme auteurs de l’étude1 publiée dans Nature Biomedical Engineering sous le titre « Souris Cas12a knock-in pour l’édition génomique multiplexe, la modélisation de maladies et l’ingénierie des cellules immunitaires ».

Cela pourrait aider à générer de nouveaux modèles de maladies et de traitements, tels que les maladies génétiques du foie, le cancer du poumon et le cancer de la peau, et accélérer la recherche future dans le domaine.

Les nombreux systèmes CRISPR

Lorsque l’on parle de CRISPR, que ce soit lors de sa découverte primée par le prix Nobel ou des thérapies déjà approuvées par la FDA, c’est en réalité le CRISPR-Cas9 qui est évoqué.

La partie « Cas » du système est la protéine responsable de la coupe du brin d’ADN et de l’édition génétique proprement dite, guidée par un ARN. De nombreuses autres protéines Cas sont étudiées, et il y en aura probablement beaucoup d’autres à découvrir.

Source: YourGenome

Il pourrait même, à long terme, devenir habituel pour les chercheurs de simplement concevoir des systèmes Cas personnalisés, notamment avec « OpenCRISPR-1 », une IA open source conçue pour créer un système CRISPR sur mesure pour des situations spécifiques. Une simulation informatique appelée CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations) pourrait également aider à mieux comprendre comment optimiser les systèmes CRISPR.

Cas12a est un autre système CRISPR largement étudié, avec des propriétés utiles pour l’édition multiplexe.

CRISPR-Cas12a

Depuis que nous en avons d’abord parlé en 2023, de nombreux progrès ont été réalisés sur la technologie Cas12a.

CRISPR-Cas12a est un système différent de Cas9 à plusieurs égards:

  • Fournit des sites de coupe alternatifs à ceux que Cas9 peut réaliser.
    • les problèmes difficiles à résoudre avec Cas9 pourraient être réalisables avec Cas12.
  • Il coupe l’ADN de façon à laisser une portion « collante » plutôt que la coupe « émoussée » de Cas9 et peut être découpé plusieurs fois.
    • Cela se traduit par une plus grande probabilité d’édition génétique.
  • Il n’est pas nécessaire d’utiliser un crRNA transactivateur (tracrRNA) pour Cas12a, contrairement à Cas9. En raison de sa taille plus petite, il permettrait une édition génomique multiplexe plus facile.
    • Plus d’un gène peut être modifié simultanément avec Cas12a.

Source: Wikipedia

C’est cette caractéristique récente de Cas12a qui a suscité le plus d’intérêt chez les biologistes, car de nombreuses maladies ou ingénieries génétiques nécessitent l’édition, l’insertion et/ou la suppression de plusieurs gènes.

Cas9 et Cas12a peuvent tous deux prendre en charge l’édition multiplexe. L’adéquation pour une maladie particulière dépend de la délivrance, de l’efficacité d’édition et de la sécurité, plutôt que d’une incapacité catégorique de Cas9 à modifier plusieurs gènes.

Par ailleurs, il devient clair que le potentiel de CRISPR dépasse largement la guérison des maladies génétiques rares, les domaines de la neurologie, du cancer (oncologie) et des troubles métaboliques étant les plus susceptibles d’améliorer ou de sauver la vie de dizaines de millions de personnes.

Source: ARK Invest

Certaines thérapies proposées pourraient bénéficier de la modification de plusieurs gènes, mais l’approche requise dépend de la maladie et de la conception du traitement.

Étude Cas12a de Yale

Cibles diverses

Avant d’effectuer une édition multi-gènes chez l’homme, nous devons d’abord mieux comprendre l’effet d’une telle intervention agressive sur le génome.

Les chercheurs de Yale ont utilisé des souris de laboratoire pour ingénierie génétique des cellules immunitaires, y compris les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les cellules B et les cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse. Ils ont également modifié des gènes liés au cancer et des tissus hépatiques in vivo.

Le matériel d’édition génétique CRISPR a été délivré à chaque cible avec des rétrovirus, des virus adéno-associés et des nanoparticules lipidiques, respectivement.

Afin d’élargir les possibilités de la méthode, ils ont également utilisé deux variantes de Cas12a.

Vérification de l’efficacité

Dans un premier temps, les chercheurs ont associé la mutation à une protéine fluorescente pour vérifier si elle était correctement réalisée.

Ils ont ensuite vérifié comment l’efficacité de l’édition génétique variait selon les organes ciblés. Il est apparu que le foie, le cerveau, les reins et les poumons étaient parmi les plus faciles pour atteindre un niveau élevé d’édition génétique in vivo.

Cela constitue des résultats très prometteurs, car ces organes sont les plus importants pour les cibles médicales clés des futures thérapies CRISPR.

Potentiel pratique

Une fois le concept prouvé comme ayant du potentiel, les chercheurs ont poursuivi en testant des cas d’utilisation de modification des cellules immunitaires et des cellules cancéreuses.

En ce qui concerne les cellules immunitaires, l’efficacité de transformation, métrique mesurant la proportion des cellules exposées qui sont génétiquement modifiées, était remarquablement élevée, atteignant 90 à 100 %.

Un autre résultat remarquable, et une exigence absolue pour toute application potentielle de thérapies in vivo, est un taux très élevé de mutations ciblées. Cela signifie que seul le gène visé est modifié, et très peu d’éditions hors cible se produisent.

DAKO

En poussant encore plus loin les possibilités de la technologie CRISPR-Cas12a, les chercheurs ont développé une nouvelle activation et knockout de double gène (DAKO).

Cela signifie qu’un traitement unique peut ensuite se scinder et produire à la fois l’activation d’un gène et la suppression d’un autre simultanément.

Il s’agit d’une étape importante pour modifier des cellules avec des mécanismes biochimiques complexes, par exemple, une protéine activant un mécanisme et une autre le supprimant. En réalisant l’édition génétique DAKO, il devient possible à la fois de renforcer l’activité souhaitée au-delà des niveaux normaux et d’éliminer le système qui inhiberait cet effet désiré.

Comme les rétrocontrôles indésirables ou mal gérés sont souvent une raison majeure pour laquelle l’édition génétique ne fonctionne pas comme prévu, ce système DAKO pourrait s’avérer révolutionnaire, notamment en oncologie, neurologie et traitements métaboliques.

Modèles animaux

Ce nouveau système d’édition génétique utilisant Cas12a peut être aussi précis que Cas9 mais peut réaliser plusieurs modifications simultanément, et ces modifications peuvent être à la fois l’activation et la suppression de gènes.

Cela en fait un système idéal pour créer un nouveau modèle biologique sur lequel les biologistes peuvent tester leurs hypothèses.

« Ces souris peuvent faciliter des flux de travail rapides et fluides pour le ciblage thérapeutique in vivo des gènes, la modélisation de maladies/tumeurs et l’ingénierie des cellules immunitaires primaires. »

« Associées à la synthèse et au clonage de bibliothèques d’oligos groupés, ces souris pourraient être utilisées pour un criblage CRISPR à haut débit afin d’étudier des questions génétiques complexes, telles que la transition du phénotype effecteur et mémoire dans les cellules immunitaires. »

De tels modèles animaux sont très importants pour tester les traitements potentiels, ou mieux comprendre les maladies complexes. Ainsi, même si aucune thérapie utilisant Cas12a n’atteint jamais le marché, cela signifierait déjà que cette variante CRISPR aura un impact majeur sur la recherche biotechnologique future.

Aller plus loin

Comme l’étude a démontré que l’intensité de l’édition génétique peut varier fortement selon l’organe, il est probable que des améliorations supplémentaires puissent être réalisées.

Un élément clé sera probablement le test de nouveaux vecteurs pour le système d’édition génétique, que ce soit d’autres virus ou d’autres nanocapsules lipidiques. En particulier, des vecteurs plus adaptés aux organes les moins affectés seront nécessaires pour des études ou des maladies spécifiques.

À long terme, il est fort probable que les thérapies d’édition génétique pour des maladies complexes comme le cancer et les troubles neurologiques utilisent un système plus proche de ce système Cas12a que du Cas9 « traditionnel » mono-gène.

Entreprise Cas12a

Editas

EDIT Graphique du prix

Editas a été fondée par la co-découvreuse du CRISPR-Cas9 Jennifer Doudna. Editas a commencé à travailler avec Cas9 mais se concentre désormais sur une version propriétaire de Cas12a qu’elle a conçue : AsCas12a.

You can read more about Cas12a’s unique properties in our dedicated article “Qu’est‑ce que CRISPR‑Cas12a2 ? & Pourquoi est‑ce important ?”.

Source: Editas

You can also read an overview of all of Jennifer Doudna’s companies in the corresponding article “Meilleures entreprises de Jennifer Doudna à surveiller.”

Editas se concentre sur la drépanocytose (SCD) et la bêta‑thalassémie, deux maladies où elle a perdu la course pour la première approbation de traitement au profit des concurrents CRISPR Therapeutics et BlueBirdBio.

Dans l’ensemble, le programme SCD (récemment rebaptisé reni‑cel) a été retardé à plusieurs reprises, suscitant des inquiétudes parmi les investisseurs, et a depuis été recentré sur une thérapie in vivo afin de le différencier des thérapies SCD déjà approuvées.

Néanmoins, Editas détient d’importants brevets sur le CRISPR-Cas12, qui ont été utilisés par des chercheurs de l’Université de New South Wales, Australie, pour développer un test de bandelette COVID‑19, illustrant le potentiel technologique au‑delà de l’édition génétique.

Editas also signé en 2023 un accord de 50 M$ avec Vertex pour que l’entreprise utilise la propriété intellectuelle Cas9 d’Editas.

Editas se concentre sur d’autres versions de CRISPR que le CRISPR-Cas9 « classique » et sa propriété intellectuelle de recherche pourrait être utile pour établir des partenariats et générer des revenus sans produit approuvé par la FDA, en plus d’une trésorerie suffisante jusqu’en 2026.

Comme Cas12a semble de plus en plus s’imposer comme une méthode de pointe pour l’édition multi‑gènes, l’expertise d’Editas et le focus de son pipeline sur cette variante CRISPR pourraient s’avérer un pari gagnant à long terme.

(You can read more about CRISPR companies in our corresponding article “Top 5 des entreprises CRISPR à investir”.)

Dernières nouvelles d’Editas

Études référencées:

1. Tang, K., Zhou, L., Tian, X. et al. Souris Cas12a knock-in pour l’édition génomique multiplexe, la modélisation de maladies et l’ingénierie des cellules immunitaires. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01371-2

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Jonathan est un ancien chercheur en biochimie qui a travaillé dans l'analyse génétique et les essais cliniques. Il est maintenant analyste boursier et rédacteur financier, spécialisé dans l'innovation, les cycles de marché et la géopolitique dans sa publication 'The Eurasian Century'.