Thérapies géniques contre la drépanocytose approuvées par la FDA, mettant en avant le potentiel des technologies CRISPR/Cas9

Dans une décision historique la semaine dernière, la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis a approuvé deux traitements impliquant des thérapies géniques à base de cellules. 

Agence du Département de la Santé et des Services sociaux des États‑Unis, la FDA garantit la sécurité, l’efficacité et la sûreté des médicaments humains et vétérinaires, des vaccins et d’autres produits biologiques destinés à l’usage humain, ainsi que des dispositifs médicaux. 

Les deux traitements phares approuvés par la FDA sont Casgevy et Lyfgenia, qui constituent les toutes premières thérapies géniques à base de cellules pour traiter la drépanocytose (SCD) chez les patients âgés de 12 ans et plus.

La drépanocytose est une maladie sanguine rare, douloureuse et héréditaire qui touche plus de 100 000 personnes aux États‑Unis — principalement les Afro‑Américains et les Hispano‑Américains, et environ 20 millions de personnes dans le monde en souffrent.

Dans cette affection, le problème principal est une mutation de l’hémoglobine (Hb), une protéine présente dans les globules rouges qui assure le transport de l’oxygène vers tous les tissus du corps. Les globules rouges sont normalement en forme de disque, mais la mutation les fait adopter une forme de « faucille » ou de croissant. 

Ces globules rouges en forme de faucille ne circulent pas facilement et ont tendance à s’agglutiner, restreignant le flux sanguin dans les vaisseaux et limitant l’apport d’oxygène aux tissus. Cela entraîne alors de fortes douleurs ainsi que des complications telles que AVC, infections et défaillance d’organes.

La drépanocytose n’est pas seulement une maladie chronique, elle est également potentiellement mortelle et peut entraîner une mort précoce. Aujourd’hui, le seul remède consiste en une greffe de moelle osseuse provenant d’un donneur. Cependant, cela comporte le risque de rejet immunitaire et la difficulté de trouver un donneur compatible. Aujourd’hui, la thérapie génique est étudiée comme une possible cure de cette maladie potentiellement fatale.

Dans les deux approches d’édition génomique récemment approuvées, les propres cellules souches sanguines du patient sont utilisées, ce qui signifie que le patient est à la fois donneur et receveur. Ces cellules sont ensuite modifiées puis réinjectées au patient. 

Cette greffe de cellules souches sanguines consiste en une dose unique, une infusion ponctuelle. Dans ce processus, les cellules souches sont prélevées avant le traitement. Ensuite, le patient subit un conditionnement myéloablatif, qui élimine les cellules de la moelle osseuse. Ces cellules sont alors remplacées par les cellules modifiées dans Casgevy et Lyfgenia.

Les patients recevant l’un ou l’autre des traitements seront suivis dans le cadre d’une étude à long terme afin d’évaluer la sécurité et l’efficacité des produits, ainsi que leur capacité à améliorer la santé et à prolonger la vie des patients, tout en surveillant les éventuelles complications. 

Ces deux approbations de thérapies géniques à base de cellules sont considérées comme une « avancée médicale importante » pour cibler des maladies potentiellement dévastatrices et améliorer la santé publique.

« La thérapie génique promet de fournir des traitements plus ciblés et plus efficaces, en particulier pour les personnes atteintes de maladies rares où les options thérapeutiques actuelles sont limitées. »

– a déclaré Nicole Verdun, MD, directrice du Bureau des produits thérapeutiques au sein du Centre d’évaluation et de recherche des produits biologiques de la FDA.

La technologie innovante d’édition génétique

L’une des thérapies récemment approuvées par la FDA, Casgevy, est le premier traitement à utiliser une nouvelle technologie d’édition du génome, marquant une avancée significative dans le domaine de la thérapie génique. Cette technologie, connue sous le nom de CRISPR/Cas9, a valu à Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier le prix Nobel en 2020. En employant ces « ciseaux génétiques », les chercheurs peuvent modifier précisément l’ADN des animaux, des plantes et des micro‑organismes, une technique au potentiel impressionnant.

L’édition du génome ou l’édition génétique désigne un ensemble de technologies permettant de modifier l’ADN d’un organisme. Ces outils permettent de cibler des emplacements précis dans le génome et d’ajouter, de retirer ou de modifier l’ADN avec précision. Bien que plusieurs approches d’édition du génome aient été développées, le CRISPR‑Cas9 est l’une des plus populaires, son acronyme signifiant « Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats ».

Ce type unique de technologie d’édition du génome, le CRISPR/Cas9, permet de modifier des parties du génome en ajoutant, retirant ou modifiant des sections de la séquence d’ADN. Cette technologie d’édition génétique suscite beaucoup d’engouement dans le monde scientifique grâce à sa simplicité, sa précision, son coût réduit, son efficacité et sa polyvalence.

Dans le système CRISPR/Cas9, deux composants essentiels sont présents — un ARN guide qui correspond au gène cible souhaité et la protéine CRISPR‑associated 9, ou Cas9, qui crée une rupture double brin de l’ADN pour permettre les modifications du génome.

Cette technologie d’édition génétique est une adaptation du système d’édition du génome qui existe naturellement dans notre corps et est utilisé par les bactéries comme défense immunitaire. Ainsi, lorsqu’un virus infecte la bactérie, ses fragments d’ADN sont exploités par la bactérie pour s’intégrer dans ses propres séquences et créer des arrays CRISPR. Ces arrays CRISPR sont des motifs particuliers qui permettent à la bactérie de mémoriser les virus.

Par conséquent, lorsque les virus attaquent à nouveau, les bactéries produisent des segments d’ARN (acide ribonucléique présent dans la plupart des organismes vivants et des virus et essentiel à la plupart des fonctions biologiques) à partir des arrays CRISPR qui reconnaissent l’ADN viral et se lient à leurs régions spécifiques. À ce stade, les bactéries utilisent alors les ciseaux moléculaires Cas9 pour éditer l’ADN, désactivant ainsi le virus.

Aujourd’hui, ce système de défense immunitaire est adapté pour éditer l’ADN. Un petit fragment d’ARN polymérique est créé avec une séquence « guide » qui s’attache à une séquence cible spécifique à la fois dans l’ADN de la cellule et à l’enzyme Cas9. Ainsi, lorsqu’il est introduit dans les cellules, l’ARN guide reconnaît la séquence d’ADN prévue, et la Cas9 (CRISPR‑associated protein 9) coupe alors l’ADN à l’endroit précis. Enfin, grâce aux mécanismes de réparation de l’ADN de la cellule elle‑même, les modifications sont introduites dans l’ADN.

Ainsi, l’édition génétique suscite un grand intérêt pour la prévention et le traitement des maladies humaines, les scientifiques travaillant à déterminer si cette approche est sûre et efficace pour les patients.

Actuellement explorée dans la recherche et les essais cliniques pour des maladies comme la mucoviscidose, l’hémophilie et la drépanocytose, cette approche montre un fort potentiel pour traiter et prévenir des affections plus complexes telles que le cancer, les maladies cardiaques, le diabète, la maladie d’Alzheimer et l’infection par le VIH. Cependant, en raison de préoccupations éthiques et de sécurité, l’édition du génome des cellules germinales et des embryons est interdite dans de nombreux pays.

Efficacité des thérapies géniques à base de cellules

Développé par CRISPR Therapeutics (CRSP ) et Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), basés à Boston, le traitement CRISPR est une intervention unique conçue pour offrir un soulagement symptomatique à vie. Dans ce traitement de la drépanocytose, destiné aux patients de 12 ans et plus qui subissent des crises vaso‑occlusives récurrentes, la technologie CRISPR/Cas9 est utilisée pour modifier les cellules souches sanguines des patients par édition du génome.

L’ADN du patient est découpé avec précision aux endroits ciblés, puis les cellules souches sanguines modifiées sont réinjectées. Chez le patient, ces cellules s’ancrent et se multiplient dans la moelle osseuse et augmentent la production d’un type spécial d’hémoglobine (hémoglobine fœtale ou HbF) qui facilite le transport de l’oxygène et empêche la formation de cellules sanguines en forme de faucille.

Les données montrent que 44 patients adultes et adolescents atteints de drépanocytose (SCD) ayant un historique d’au moins deux crises vaso‑occlusives (VOCs) ont été traités avec Casgevy lors de l’essai, et que 31 d’entre eux disposaient d’un suivi suffisant pour être évalués. Parmi eux, 93,5 % (soit 29 patients) ont éliminé les épisodes sévères de VOC pendant au moins 12 mois consécutifs. Par ailleurs, tous les patients traités ont présenté un engraftment réussi, sans aucun rejet ou échec de greffe signalé.

Par ailleurs, les effets secondaires les plus fréquents observés étaient des ulcérations buccales, des nausées, des vomissements, des maux de tête et des démangeaisons. D’autres effets indésirables du traitement Casgevy comprenaient une baisse du nombre de plaquettes et de globules blancs, des douleurs musculo‑squelettiques, des douleurs abdominales, de la fièvre et une leucopénie.

Lyfgenia est une autre thérapie génique à base de cellules approuvée par la FDA pour le fabricant de médicaments Bluebird Bio Inc. Ce traitement, contrairement aux thérapies basées sur le CRISPR, utilise un vecteur de livraison génétique ; un vecteur lentiviral pour la modification génétique. Dans cette forme plus conventionnelle de thérapie génique, les cellules souches sanguines des patients atteints de SCD et ayant des antécédents d’événements vaso‑occlusifs sont génétiquement modifiées pour produire HbAT87Q.

HbAT87Q est une hémoglobine dérivée de la thérapie génique qui fonctionne de façon similaire à l’hémoglobine adulte normale A produite chez les personnes non atteintes de drépanocytose. Les cellules souches modifiées, contenant cette hémoglobine spéciale et présentant un risque moindre de formation de faucilles et d’obstruction du flux sanguin, sont ensuite administrées au patient.

En ce qui concerne la sécurité et l’efficacité de Lyfgenia, l’analyse des données d’une étude multicentrique à bras unique de 24 mois chez des patients montre que 88 % des 32 patients, soit 22 patients, ont obtenu une résolution complète des événements vaso‑occlusifs (VOE) pendant cette période.

Quant aux effets secondaires, on observe des faibles niveaux de plaquettes, de globules rouges et de globules blancs, ainsi que des ulcérations de la bouche, des lèvres et de la gorge. De la fièvre et une leucopénie ont également été signalées, cohérentes avec la chimiothérapie et la maladie sous‑jacente. De plus, des malignités hématologiques ou cancers du sang sont survenus chez des patients traités par Lyfgenia. Ainsi, les patients recevant ce produit doivent être surveillés à vie pour ces malignités.

Limites des nouvelles thérapies

Très attendues par les patients, leurs familles, les prestataires et les médecins, ces deux thérapies changent fondamentalement la donne, la drépanocytose pouvant alors être considérée comme une maladie curable plutôt que douloureuse et débilitante. 

En réfléchissant à ce changement, le Dr Alexis Thompson, chef de la division d’hématologie au Children’s Hospital of Philadelphia, a déclaré dans une interview :

« Je pense que c’est un moment décisif dans le domaine. Il est vraiment remarquable de voir à quelle vitesse nous sommes passés de la découverte du CRISPR, à l’attribution du prix Nobel, et maintenant à son utilisation dans un produit approuvé. »

Cependant, ces nouvelles thérapies ne sont pas exemptes de problèmes. Tout d’abord, elles sont très coûteuses. Selon Vertex, le prix s’élève à un montant astronomique de 2,2 millions de dollars par patient, le rendant inaccessible à la plupart, voire à de nombreuses, familles. Ce chiffre n’inclut même pas le coût total, car les frais de prise en charge associés au traitement, tels que la chimiothérapie ou un séjour hospitalier prolongé, augmentent encore davantage ce montant. Ces traitements comportent plusieurs phases impliquant des mois de suivi et une période de récupération. En fait, non seulement Casgevy, mais le prix de gros de Lyfgenia est également tout aussi élevé, à 3,1 millions de dollars.

En répondant à ces préoccupations, les défenseurs soulignent que vivre avec la maladie entraîne déjà des coûts immenses. Pour les personnes bénéficiant d’une assurance privée, le coût moyen à vie est d’environ 1,7 million de dollars. Par conséquent, le prix initial élevé du traitement pourrait être compensé par les économies réalisées en évitant les complications à vie de la drépanocytose. Un autre défi majeur est la couverture d’assurance. Le traitement ne peut commencer qu’une fois que l’assureur du patient accepte de le financer, et ce processus peut prendre plusieurs mois.

En plus des défis financiers, la plupart des hôpitaux ne sont pas autorisés à proposer ces traitements révolutionnaires. Actuellement, seuls neuf centres sont autorisés par Vertex à administrer le traitement Casgevy, avec l’intention d’étendre ce nombre à environ 50. De même, Bluebird a autorisé 27 centres pour Lyfgenia et prévoit également d’augmenter ce nombre.

Mais même dans ce cas, l’édition du génome nécessite des procédures rigoureuses et complexes que de nombreux hôpitaux ne peuvent tout simplement pas fournir. Non seulement les pays où la majorité des patients atteints de drépanocytose résident manquent de centres médicaux sophistiqués, mais même aux États‑Unis, l’accès à ce traitement compliqué peut ne pas être simple ni largement disponible.

Ce ne sont pas les seuls problèmes. De nombreux patients peuvent trouver le traitement intimidant, et il existe d’autres inquiétudes concernant le traitement lui‑même, comme les éventuels problèmes de santé à long terme causés par des erreurs d’édition, qui restent incertains. La FDA reste particulièrement prudente quant aux risques d’effets « hors‑cible », où l’outil d’édition génétique pourrait modifier l’ADN non ciblé, entraînant des conséquences sanitaires imprévues à l’avenir. Dans ce contexte, l’agence a ajouté un avertissement encadré à Lyfgenia indiquant que, dans certains cas, il peut provoquer certains cancers du sang. Cette alerte de sécurité la plus forte a été donnée après que deux patients de l’essai clinique soient décédés d’une forme de leucémie.

Parallèlement, ces traitements montrent un fort potentiel pour traiter d’autres maladies. Par exemple, les traitements basés sur le CRISPR pourraient traiter l’hypercholestérolémie familiale, une forme héréditaire d’hypercholestérolémie, ainsi qu’une maladie hépatique rare appelée amylose. Ainsi, c’est un moment crucial pour ceux dont la vie est gravement perturbée par cette maladie douloureuse et potentiellement mortelle, et le potentiel pour bien plus encore.

Cela dit, il est évident que les traitements d’édition génétique ont encore un long chemin à parcourir avant de devenir plus accessibles. Cependant, ce n’est que le début d’une ère transformatrice dans la science médicale.

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