Comment les entreprises CRISPR ciblent l’anémie falciforme

Une maladie débilitante et douloureuse

Sickle Cell Disease (SCD) est une maladie sanguine causée par une mutation génétique. Cette mutation crée une hémoglobine anormale, la protéine d’oxygène des globules rouges du sang.

En conséquence, les globules rouges ont une forme de faucille et ont tendance à se coincer dans les vaisseaux sanguins, provoquant une réduction du flux sanguin et une obstruction. Cette obstruction peut entraîner une douleur extrême, un gonflement, des problèmes de vision et une sensibilité aux infections.

Cela entraîne également la mort des globules rouges en seulement 10 à 20 jours au lieu des 120 jours normaux, provoquant une anémie chez les patients.

Source: Wikipedia

Il s’agit d’une maladie qui touche plus de 20 millions de personnes dans le monde, dont 100 000 aux États‑Unis.

Elle affecte également de manière disproportionnée les personnes d’ascendance africaine, avec 1 bébé noir ou afro‑américain sur 13 né avec le trait drépanocytaire et 1 bébé sur 365 noir ou afro‑américain né avec la maladie drépanocytaire.

Comme la maladie affecte chaque globule rouge produit par le corps, il a longtemps été impossible de développer des traitements efficaces, la plupart des soins se limitant à réduire la gravité ou les conséquences des symptômes.

Les globules rouges sont également constamment produits et recyclés dans le corps, donc idéalement, un remède réparerait la capacité du corps à créer des globules rouges fonctionnels/ normaux.

Le miracle de la thérapie génique

Ce qui rendait la maladie drépanocytaire si difficile à guérir, son origine génétique, est également ce qui la rend parfaitement adaptée aux nouveaux outils de la thérapie génique, en particulier à l’édition de gènes. La mutation affecte un seul gène et, dans la plupart des cas, un seul nucléotide (une lettre du code génétique).

Cela signifie que si nous pouvions modifier cette unique lettre dans l’ADN du patient, nous pourrions guérir la maladie de façon permanente.

Les générations précédentes de thérapies géniques peinaient à être suffisamment précises pour offrir une cure de la maladie drépanocytaire. Mais cela pourrait bientôt devenir possible avec l’émergence de la technologie CRISPR, capable de cibler et d’éditer les gènes un nucléotide à la fois avec précision.

De nombreuses entreprises travaillent sur cette technologie, la maladie drépanocytaire étant le principal objectif de beaucoup d’entre elles.

Entreprises d’édition génétique travaillant sur une cure de la maladie drépanocytaire

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Graphique du prix

CRISPR Therapeutics (CRSP ) a été fondée par le co-découvreur du CRISPR Cas9 et lauréat du prix Nobel 2020 Emmanuel Charpentier. L’entreprise se concentre sur l’application du système CRISPR Cas9 à la médecine humaine.

Source: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics travaille en étroite collaboration avec la grande biotech Vertex pour développer des thérapies contre les maladies sanguines (bêta‑thalassémie et maladie drépanocytaire), ainsi qu’une cure potentielle du diabète de type 1.

Pour guérir à la fois la bêta‑thalassémie et la maladie drépanocytaire, CRISPR Therapeutics cherche à remplacer l’hémoglobine déficiente par l’hémoglobine fœtale (HbF), naturellement présente chez tous avant la naissance et ayant une affinité plus élevée pour l’oxygène que l’hémoglobine adulte.

Cette cure pourrait fonctionner pour les deux car les patients atteints de la maladie drépanocytaire possèdent le mauvais type d’hémoglobine, tandis que les patients bêta‑thalassémiques n’en ont pas suffisamment. Ajouter suffisamment d’HbF résoudrait le problème dans les deux cas.

Les cellules souches produisant les cellules sanguines sont modifiées génétiquement ex‑vivo (hors du corps, en laboratoire), puis réinjectées dans le corps du patient selon un processus nommé « Exa‑cel ».

Dans l’essai clinique Exa‑cel, 42 des 44 patients atteints de bêta‑thalassémie ont cessé les transfusions sanguines, les 2 autres ayant réduit le volume de transfusion de 75 % et 89 %. Les 31 patients atteints de la maladie drépanocytaire étaient exempts de la douloureuse crise vaso‑occlusive (CVO), l’un des symptômes les plus indicateurs et débilitants de la maladie. Vous pouvez en savoir plus sur l’essai clinique et ses résultats dans la présentation dédiée de CRISPR Therapeutics.

La demande d’autorisation de mise sur le marché (MAA), qui constitue la demande d’autorisation de commercialiser une nouvelle thérapie, a déjà été soumise pour Exa‑cel, faisant de CRISPR Therapeutics la thérapie génique la plus avancée pour la bêta‑thalassémie et la maladie drépanocytaire.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Graphique du prix

Editas a été fondée par l’autre découvreur du CRISPR‑Cas9, Jennifer Doudna. Vous pouvez également lire un aperçu de toutes les entreprises de Jennifer Doudna dans l’article correspondant « Top Jennifer Doudna Companies to Watch ».

Editas a commencé à travailler avec Cas9 mais se concentre désormais sur une version propriétaire de Cas12 qu’ils ont conçue : AsCas12a.

Vous pouvez en savoir plus sur les propriétés uniques de Cas12a dans notre article dédié « What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter? ».

Pour résumer brièvement, l’unicité de Cas12a provient du fait que :

• Les problèmes difficiles à résoudre avec Cas9 pourraient être traitables avec Cas12a
• Il offre de plus grandes chances que l’édition génétique se produise comparé à Cas9.
• Plus d’un gène peut être modifié simultanément avec Cas12a

Source: Editas

De plus, cela confère à Editas une licence exclusive pour AsCas12a, et l’entreprise n’a besoin d’aucune licence commerciale pour le CRISPR Cas9 afin de commercialiser sa thérapie contre la maladie drépanocytaire.

Editas se concentre fortement sur la maladie drépanocytaire (SCD) et la bêta‑thalassémie, avec 40 patients dans un essai clinique de phase 1/2, les premiers résultats étant attendus d’ici la fin 2023. Vous pouvez en savoir plus sur la conception de l’essai clinique et les premiers résultats dans la présentation dédiée.

En octobre 2023, l’FDA a accordé à Editas la désignation Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) pour EDIT‑301 pour le traitement de la SCD sévère. Cela devrait globalement accélérer le processus d’essai clinique, qui est l’objectif du RMAT, notamment grâce à une révision prioritaire de la demande d’autorisation de produit biologique (BLA).

L’entreprise a également prévu de réduire ses dépenses, permettant « une diminution de la consommation de trésorerie, prolongeant la durée d’exploitation jusqu’en 2025 ».

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Graphique du prix

L’entreprise a été fondée en 2017, se concentrant sur le développement de la technologie de « base editing ». Cela promet une édition génétique plus précise que la technologie traditionnelle CRISPR‑Cas9. Elle pourrait également éditer plusieurs sites dans un gène ou plusieurs gènes simultanément.

“De nombreuses approches d’édition génétique existantes sont comme des ‘ciseaux’ qui coupent le génome. Les éditeurs de bases sont comme des ‘crayons’ qui permettent d’effacer et de réécrire une lettre du génome à la fois.”
GIUSEPPE CIARAMELLA, President and Chief Scientific Officer.

Beam Therapeutics (BEAM ) est à un stade plus précoce que les autres entreprises CRISPR, ses installations de fabrication ne devant démarrer qu’à la fin 2023. La plupart de son portefeuille est encore au stade de recherche, entrant dans la phase 1/2 des essais cliniques.

Elle a à peu près les mêmes axes que CRISPR Therapeutics : hématologie (maladie drépanocytaire), oncologie et maladies génétiques rares (métabolisme du glycogène altéré et déficience en alpha‑1 antitrypsine – AATD).

Source: Beam Therapeutics

En octobre 2023, BEAM Therapeutics a annoncé son intention de prioriser BEAM‑101 et ESCAPE pour la maladie drépanocytaire et BEAM‑302 pour la déficience en alpha‑1 antitrypsine.

L’annonce s’est accompagnée de la mise en pause de son programme contre l’hépatite B et d’une réduction de l’effectif de 20 %, soit environ 100 employés. Avec un programme de réduction des coûts, cela devrait fournir à l’entreprise suffisamment de financement pour fonctionner jusqu’en 2026 avec son solde de trésorerie actuel.

Compte tenu de la hausse des taux d’intérêt et de la difficulté à lever davantage de fonds dans le contexte actuel, cela ressemble à une stratégie prudente mais judicieuse pour une entreprise pré‑revenu avec un produit prometteur qui devrait être en essais cliniques d’ici 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

La plupart des thérapies CRISPR pour la maladie drépanocytaire (et d’autres maladies) ciblent également une approche « ex‑vivo », où les cellules sont extraites du corps, modifiées en laboratoire, puis réinjectées chez le patient. Cela rend l’édition génétique beaucoup plus facile et sûre, mais cela entraîne également tout un autre ensemble de problèmes pour que les cellules réinjectées fonctionnent normalement et guérissent les patients.

En théorie, les thérapies in‑vivo pourraient être plus faciles à gérer et présenter moins d’effets secondaires. En pratique, il peut être difficile d’obtenir une thérapie génique qui édite précisément les bonnes cellules et aucune autre, ainsi qu’une édition génétique précise et prévisible, ou qui affecte un pourcentage suffisant des cellules du corps pour être efficace.

Ceci est néanmoins l’approche privilégiée par Precision BioSciences (DTIL ), qui a obtenu un partenariat pour guérir la maladie drépanocytaire in vivo avec Novartis en 2022. Elle ne repose pas sur le CRISPR mais sur ARCUS, un système utilisant une enzyme d’édition, I‑CreI, trouvée dans les algues.

L’entreprise est encore à un stade très précoce pour son traitement potentiel de la maladie drépanocytaire, son programme le plus avancé étant une thérapie potentielle pour la déficience en ornithine transcarbamylase, en partenariat avec Ecure.

Source: Precision Biosciences

Precision Biosciences ne se concentre pas uniquement sur la maladie drépanocytaire mais pourrait représenter l’avenir à long terme des thérapies géniques, à moins que les thérapies CRISPR ne s’avèrent pleinement suffisantes pour guérir la plupart des cas de maladie drépanocytaire avant que le système ARCUS ne soit validé par des essais cliniques.

Thérapies géniques abandonnées ou retardées

Le développement biotechnologique est une tâche difficile, et certains programmes qui semblaient prometteurs pour traiter la maladie drépanocytaire ont été récemment abandonnés.

Notamment, Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) a vu son partenaire Novartis (NVS) mettre fin à une thérapie CRISPR en 2014. À l’époque, Intellia a indiqué son intérêt pour poursuivre une méthode in‑vivo mais n’a guère communiqué à propos de la maladie drépanocytaire depuis.

Source: IntelliaSangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) et Graphite Bio (GRPH) ont également arrêté leurs programmes de thérapie génique contre la maladie drépanocytaire. La thérapie de Sangamo reposait sur l’édition génétique à doigts de zinc, et Graphite Bio a obtenu de mauvais résultats lors des essais cliniques préliminaires.