Qu’est-ce que CRISPR-Cas12a2 ? & Pourquoi est-ce important ?

Un bref historique de CRISPR

CRISPR signifie Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, qui sont des segments d’ADN prokaryotique contenant de courtes répétitions de séquences de bases. Ceux-ci font partie d’un système de défense bactérien qui, avec les protéines associées à CRISPR (Cas), forme la base de la technologie d’édition du génome CRISPR-Cas9. Il cible essentiellement le matériel génétique du virus pour arrêter sa propagation.

Les molécules CRISPR peuvent être utilisées avec la protéine Cas9 (Cas signifie protéine associée à CRISPR) pour former la technologie CRISPR-Cas9. Cette technologie est utilisée pour éditer les gènes à l’intérieur des cellules et des organismes vivants en modifiant les séquences CRISPR.

Un avantage clé de la technique est qu’elle permet de cibler avec précision la zone d’ADN qui est éditée, ce que les techniques précédentes ne pouvaient pas faire. Les inventeurs de CRISPR-Cas9 ont reçu le prix Nobel de chimie 2020.

Mais Cas-9 n’est pas la seule façon d’utiliser CRISPR. Il y a aussi Cas13, qui peut être utilisé pour éditer l’ARN. Et celui qui nous intéresse dans cet article, Cas12a

Cas12a vs Cas9

Ceci expliquera Cas12a de manière à ce que les non-biochimistes puissent le comprendre, de sorte que certains détails seront un peu simplifiés, et nous pouvons d’abord regarder ce qu’est CRISPR-Cas12a.

CRISPR-Cas12a est un système différent de Cas9 à plusieurs égards :

• Fournit des sites de coupure alternatifs à ceux que Cas9 peut faire.
  • Traduction non technique : les problèmes difficiles à résoudre avec Cas9 pourraient être résolus avec Cas12a
• Il coupe l’ADN d’une manière qui laisse une section “collante” d’ADN au lieu d’une coupe “épaisse” de Cas9, et peut être coupé plusieurs fois.
  • Traduction non technique : cela entraîne des chances plus élevées d’édition génétique
• Il n’y a pas besoin d’un crRNA transactivant (tracrRNA) pour Cas12a, contrairement à Cas9. En raison de sa taille plus petite, cela permettrait une édition génomique multiplexe plus facile.
  • Traduction non technique : plus d’un gène peut être modifié à la fois avec Cas12a

Source: Wikipedia

Propriétés uniques de Cas12a2

Avec CRISPR-Cas12a, les chercheurs pensaient avoir une nouvelle version, légèrement différente, de la maintenant mieux comprise CRISPR-Cas9. Elle avait beaucoup d’utilisations intéressantes en raison de ces variations, mais c’était toujours le même mécanisme de base.

Et puis vint Cas12a2.

Le dernier nombre, “2” à la fin, est pour une variante de Cas12a qui semblait avoir des propriétés très différentes. En fait, il agit de manière très différente de “Cas12a normal” que Cas12a ne l’est de Cas9.

Les systèmes CRISPR-Cas sont conçus pour attaquer les gènes étrangers et protéger les bactéries des virus. Les chercheurs ont réutilisé cette capacité pour éditer les gènes. Ce que fait Cas12a2 est très différent. Lorsqu’il détecte l’ARN viral, il commence à attaquer tous les acides nucléiques à l’intérieur de la cellule. La plupart du temps, il tuera la cellule affectée, protégeant ainsi le reste de la colonie bactérienne et bloquant la réplication du virus.

Ce mécanisme entièrement nouveau a valu à ses découvreurs une place dans la publication prestigieuse Nature en début janvier 2023 dans 2 articles différents (ce qui est pratiquement une carrière faite pour tout biologiste).

Applications de Cas12a2

La raison de l’enthousiasme des réviseurs de Nature est assez simple. Le mécanisme Cas12a2 permet la création d’un outil pour “tuer les cellules de manière programmable”.

La première application pourrait être une édition beaucoup plus efficace en utilisant l’autre méthode CRISPR. La combinaison de Cas12a2 avec d’autres systèmes CRISPR-Cas pourrait améliorer l’efficacité de l’édition génétique CRISPR grâce à la contre-sélection.

Il pourrait également être très efficace pour détecter l’ARN viral. Ainsi, une deuxième application est que Cas12a2 pourrait être transformé en un test quasi parfait pour détecter les virus. L’article publié démontre déjà une preuve de concept de cette idée.

Les tests basés sur Cas12a2 combineraient la très grande sensibilité d’un test PCR avec la facilité et la rentabilité d’un test à domicile. Tout cela sans nécessiter de machines complexes.

Le meilleur aspect est qu’il peut être réglé pour détecter virtuellement tout virus à ARN, une famille qui contient des virus comme le COVID-19, la grippe, Ebola et Zika, ainsi que toute mutation qui échapperait au premier lot de tests.

Tout ce qui serait nécessaire pour concevoir un nouveau test serait de connaître le génome du virus et de concevoir des séquences de crRNA personnalisées. Quelque chose qui peut être fait en quelques semaines, comme l’a montré la pandémie.

Donc, au niveau actuel de compréhension de Cas12a2, les tests semblent être une application évidente.

La troisième application possible pourrait être l’utilisation de CRISPR-Cas12a2 dans le traitement du cancer. Un exemple théorique pourrait être de programmer Cas12a2 pour réagir aux séquences génétiques spécifiques à la cellule cancéreuse uniquement, forçant la cellule cancéreuse à “se suicider”. Cependant, cette application pourrait être plus loin que les autres en raison de la complexité de la génétique des cellules cancéreuses.

Conclusion pour les investissements

La technologie CRISPR est encore dans son enfance, avec des mécanismes entièrement nouveaux à découvrir. Il a fallu 7 ans aux chercheurs travaillant sur Cas12a2 pour obtenir des résultats suffisamment bons pour les comprendre. CRISPR-Cas12a2 vient de être publié et est encore loin de l’étape de commercialisation. Je ne serais pas surpris si d’autres variantes de systèmes CRISPR-Cas sont encore cachées dans les résultats préliminaires d’autres équipes de recherche dans le monde.

Cas12a2 sera un espace à étudier attentivement dans le contexte de la technologie de test, formant potentiellement une menace pour les tests d’antigène et les tests PCR à long terme.

Il pourrait également être combiné avec d’autres techniques CRISPR pour les rendre plus efficaces ou résoudre des obstacles techniques. Dans l’ensemble, Cas12a2 semble être une bonne raison d’être plus optimiste quant à la technologie CRISPR en général et à son potentiel pour changer la médecine. Y compris les tests, quelque chose que personne n’avait même imaginé jusqu’en janvier 2023.

Editas Medicine (EDIT) est l’une des sociétés qui travaille actuellement sur cette technologie.