CRISPR de nouvelle génération améliore la précision en thérapie génique

Rendre l’édition génétique plus précise

Jusqu’à récemment, les modifications génétiques étaient plutôt grossières, insérant une nouvelle séquence génétique de façon aléatoire dans les organismes cibles.

La méthode d’insertion était également très destructrice. En conséquence, seules les bactéries et les plantes étaient couramment modifiées génétiquement, et toute édition génétique chez des organismes comme les mammifères (y compris les humains) était complexe, coûteuse et lente.

Cela a partiellement changé avec la technologie CRISPR, qui a soudainement ouvert la voie à une édition génétique précise et contrôlée, aboutissant à l’approbation de la première thérapie génique pour une maladie génétique humaine à la fin de 2023.

Cependant, CRISPR n’est toujours pas parfait, entraînant parfois des modifications génétiques indésirables.

Cela pourrait venir de changer grâce à une découverte révolutionnaire de trois chercheurs du MIT.

Ils ont annoncé une nouvelle méthode permettant d’améliorer radicalement la fiabilité de l’édition génétique, ouvrant la voie à la création de nouvelles thérapies.

Ils ont publié leurs résultats dans la prestigieuse revue scientifique Nature¹, sous le titre « Éditeurs premiers conçus avec des erreurs génomiques minimales ».

Du CRISPR standard à l’édition première

Depuis l’approbation des premières thérapies basées sur CRISPR-Cas9, l’idée d’éditer de manière fiable le génome des patients pour les guérir n’est plus de la science-fiction. Cependant, la technologie CRISPR ne modifie pas toujours le gène ciblé comme les scientifiques le souhaitent.

The CRISPR system consists of an enzyme called Cas9 that can cut double-stranded DNA at a particular spot, along with a guide RNA that tells Cas9 where to cut.

Researchers have adapted this approach to cut out faulty gene sequences or to insert new ones, following an RNA template.

Depuis 2019, des chercheurs du MIT ont publié un nouveau concept appelé édition première, qui est plus précis que l’édition génétique CRISPR-Cas9 traditionnelle. En conséquence, il présente moins d’effets hors cible et réduit le risque de provoquer des problèmes de santé supplémentaires chez des patients souvent déjà fragiles.

L’édition première utilise un Cas9 modifié fusionné à une enzyme transcriptase inverse, lui permettant d’effectuer toutes les modifications possibles des bases génétiques, ainsi que de petites insertions et suppressions de séquences génétiques.

À long terme, on s’attend à ce que l’édition première devienne la version améliorée et plus fiable de l’édition génétique basée sur CRISPR.

Source: Benjamin McLeod

Par exemple, les éditeurs premiers ont été utilisés avec succès en 2025 pour traiter un patient atteint de maladie granulomateuse chronique (CGD), une maladie génétique rare qui affecte les globules blancs.

“En principe, cette technologie pourrait éventuellement être utilisée pour traiter plusieurs centaines de maladies génétiques en corrigeant directement les petites mutations dans les cellules et les tissus.”
Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Mais elle nécessitait un peu d’amélioration avant d’être prête à être utilisée dans les cellules et le corps des personnes.

Comment l’édition première améliore la précision de l’insertion d’ADN

L’édition première coupe uniquement l’un des brins complémentaires de la séquence d’ADN cible, ouvrant ainsi un rabat où une nouvelle séquence peut être insérée.

Une fois la nouvelle séquence copiée, elle doit toutefois rivaliser avec l’ancien brin d’ADN pour être incorporée dans le génome.

Si l’ancien brin l’emporte, le rabat supplémentaire d’ADN nouvellement créé qui pend peut être accidentellement incorporé ailleurs, générant des erreurs.

De telles erreurs pourraient finalement provoquer un cancer en s’insérant aléatoirement dans le génome, un risque évident qui doit être réduit.

Avec la version la plus récente des éditeurs premiers, ce taux d’erreur varie d’une erreur tous les sept montages à une erreur tous les 121 montages selon les modes d’édition, ce qui reste trop élevé.

“Les technologies que nous possédons aujourd’hui sont vraiment bien meilleures que les outils de thérapie génique antérieurs, mais il existe toujours un risque de conséquences imprévues,”
Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Grand bond dans la fiabilité de l’édition première

En 2023, les chercheurs du MIT ont découvert que certaines versions mutées de la protéine Cas9 utilisées dans l’édition première coupaient parfois une ou deux bases plus loin le long de la séquence d’ADN, au lieu de toujours couper au même endroit.

Cela rendait les anciens brins d’ADN moins stables, ils se dégradent, ce qui facilite l’incorporation des nouveaux brins sans introduire d’erreurs.

Dans cette nouvelle étude de 2025, les chercheurs ont identifié plusieurs mutations de Cas9 qui ont réduit le taux d’erreur à 1/20 de sa valeur originale.

En combinant artificiellement toutes ces mutations dans une seule protéine Cas9, ils ont fait baisser le taux d’erreur à 1/36 du taux initial.

“Cet article décrit une nouvelle approche de l’édition génétique qui ne complique pas le système de livraison et n’ajoute pas d’étapes supplémentaires, mais aboutit à une modification beaucoup plus précise avec moins de mutations indésirables,”
Phillip Sharp – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Pas contents de cela, ils ont également utilisé un système d’édition première doté d’une protéine liant l’ARN qui stabilise plus efficacement les extrémités du modèle d’ARN.

Baptisé vPE, la version finale de leur boîte à outils d’édition génétique présentait un taux d’erreur de seulement 1/60 du taux original, soit seulement 101 à 543 montages, selon les modes d’édition utilisés.

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Les prochaines étapes

Un autre obstacle de l’édition génétique a toujours été la livraison des protéines d’édition génétique et de l’ADN/ARN à l’intérieur du noyau des cellules ciblées, ou le ciblage de tissus spécifiques du corps.

Ce sera donc le prochain axe de recherche, surtout que les techniques d’édition première sont limitées par une mauvaise délivrance comparée aux systèmes CRISPR‑Cas9 « traditionnels » plus petits et plus simples.

Ils pensent également que cet outil a le potentiel d’accélérer les progrès dans la biotechnologie en général, pas seulement pour les thérapies d’édition génétique.

Premièrement, la technique et la découverte selon lesquelles la modification de la protéine Cas9 peut améliorer sa fiabilité pourraient être déployées à toutes les technologies d’édition génétique basées sur CRISPR, pas seulement à l’édition première.

Deuxièmement, cela pourrait devenir un puissant stimulant pour d’autres projets de recherche utilisant l’édition de gènes et de génomes comme outil de recherche. Par exemple, trouver des réponses sur la façon dont les tissus se développent, comment les populations de cellules cancéreuses évoluent, et comment les cellules réagissent aux traitements médicamenteux.

“Les éditeurs de génome sont largement utilisés dans les laboratoires de recherche.

Donc l’aspect thérapeutique est passionnant, mais nous sommes vraiment enthousiastes de voir comment les gens commencent à intégrer nos éditeurs dans leurs flux de travail de recherche.

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Enfin, les mutations découvertes pour améliorer la fiabilité de Cas9 n’ont peut-être pas toutes été identifiées dans cette étude. Ainsi, une analyse et une optimisation supplémentaires de ce nouveau concept pourraient produire des résultats encore meilleurs à l’avenir.

Investir dans l’édition génétique

Illumina

Alors que les autres -omiques dans le multiomique (protéomique, transcriptomique, etc.) sont importantes, presque toutes tournent d’une manière ou d’une autre autour de la génomique, le manuel d’instructions de base de chaque cellule vivante.

Et de loin, le plus grand producteur de machines de séquençage du génome est Illumina. L’entreprise se concentre sur la lecture de courtes séquences génétiques, celle utilisée pour la détection du cancer. Elle possède actuellement plus de 22 000 séquenceurs installés dans 165 pays.

Environ la moitié des consommables des machines de séquençage d’Illumina sont utilisés dans des applications cliniques, l’autre moitié étant employée dans des laboratoires de recherche publics et privés. Dans les applications cliniques, la moitié de la demande provient de l’oncologie.

Source: Illumina

Alors que la génomique et le multiomique deviennent le centre du processus de découverte de médicaments, ainsi que du diagnostic du cancer, l’équipement d’Illumina devrait connaître une forte demande.

L’entreprise prévoit que la demande pour le NGS (séquençage de nouvelle génération) croîtra de 18 % CAGR pour les applications cliniques et de 6 % CAGR pour la recherche, augmentant le marché total adressable (TAM) du secteur de 100 milliards de dollars pour le clinique et de 25 milliards de dollars pour la recherche d’ici 2033.

Source: Illumina

Illumina a eu une histoire compliquée avec la société de biopsie liquide Grail (GRAL -0,36 %), qui était une spin‑off d’Illumina, rachetée plus tard, et maintenant contrainte à nouveau à une spin‑off par les autorités de concurrence aux États‑Unis et dans l’UE.

Une fois ces problèmes résolus, Illumina pourrait reprendre sa croissance à long terme et la hausse de son cours boursier, surtout que, en fin de compte, les tests de biopsie liquide de Grail dépendront probablement toujours des séquenceurs d’Illumina.

Par ailleurs, davantage de thérapies géniques augmenteront également l’utilisation des séquenceurs d’Illumina tant en recherche qu’en contexte clinique.

(Vous pouvez également lire une analyse plus détaillée des activités d’Illumina, des technologies futures et de son histoire dans le rapport d’investissement dédié.)

Dernières actualités et développements de l’action Illumina (ILMN)

Étude référencée

^{1. Chauhan, V.P., Sharp, P.A. & Langer, R. Éditeurs premiers conçus avec des erreurs génomiques minimales. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09537-3}