Édition génétique assistée par IA rendue possible avec « OpenCRISPR-1 »

La révolution CRISPR

CRISPR (Répétitions Courtes Palindromiques Régulièrement Interespacées et Groupées) est un outil récemment découvert pour l’édition génétique. Il permet une édition génétique très précise et dirigée, et ses découvreurs ont remporté le Prix Nobel de chimie 2020.

Source: Lab Associates

Le premier système CRISPR découvert était le CRISPR-Cas9, et de nombreux systèmes CRISPR modifiés ont été découverts ou créés depuis. Vous pouvez en savoir plus sur les détails techniques du CRISPR dans notre article « Qu’est‑ce que le CRISPR‑Cas12a2 ? & Pourquoi cela importe‑t‑il ? »

CRISPR est à l’avant‑garde de la révolution génomique, les premières thérapies géniques l’utilisant étant maintenant approuvées pour les maladies sanguines, sujet que nous avons exploré en profondeur dans « Comment les entreprises CRISPR ciblent l’anémie falciforme ».

Depuis sa découverte, trouver comment exploiter CRISPR pour modifier un gène ou une séquence d’ADN spécifique a été une tâche fastidieuse, nécessitant beaucoup d’expertise et de travail manuel. Mais cela pourrait changer, grâce au développement rapide des outils d’IA.

IA + CRISPR

Les chercheurs de l’Université de Berkeley ont étudié l’utilisation des LLM (grands modèles de langage) en combinaison avec la technologie CRISPR et ont publié leurs résultats dans l’article scientifique « Design of highly functional genome editors by modeling the universe of CRISPR‑Cas sequences ».

Plus précisément, ils ont rassemblé un jeu de données de 1 million d’opérons CRISPR provenant de bases de données génomiques totalisant 26 téra‑bases (26 trillions de bases génétiques).

Puis, ils ont utilisé l’IA pour créer des millions de protéines de type CRISPR diverses qui n’existent pas naturellement, ainsi que des « séquences d’ARN guide unique pour les protéines effectrices de type Cas9 ».

En testant l’efficacité réelle de ces nouvelles protéines et séquences d’ARN semblables à CRISPR, ils ont constaté que les éditeurs de gènes générés montrent une activité et une spécificité comparables ou améliorées par rapport à SpCas9.

Pourquoi cela importe‑t‑il ?

CRISPR‑Cas9 a été initialement découvert chez les bactéries, qui l’utilisent comme défense contre les virus.

En conséquence, introduire CRISPR‑Cas9 dans une cellule humaine peut rendre l’édition génétique moins efficace qu’elle ne l’est dans une cellule bactérienne. En effet, les systèmes CRISPR naturellement présents sont tous bactériens et ne sont pas optimisés pour fonctionner dans des cellules plus complexes.

Cela signifie également qu’il est probable que d’autres systèmes de type CRISPR puissent être conçus pour obtenir des résultats plus efficaces, plus précis ou plus rapides que le CRISPR‑Cas9 naturel.

Cependant, jusqu’à présent, la recherche de tels nouveaux systèmes de type CRISPR a été limitée à la découverte de nouveaux CRISPR bactériens comme le Cas12 (privilégié par Editas Medicine), et nous espérons qu’ils seront plus puissants que le premier découvert.

Avec une IA capable de générer des millions de nouvelles séquences possibles, cela ouvre la possibilité de trouver le « système CRISPR parfait » pour les thérapies géniques chez l’homme. Cela pourrait également permettre de concevoir un système CRISPR optimisé pour des tissus humains spécifiques, ainsi que pour des espèces animales ou végétales.

Il pourrait également ouvrir la voie à de nouveaux types d’édition génétique non autorisés par le CRISPR‑Cas9 standard, comme l’édition de bases, l’édition prime ou l’édition épigénomique.

Édition génétique Open‑AI

Après avoir démontré le potentiel d’un éditeur de gènes généré par IA, les chercheurs ont décidé de le rendre public.

Cette IA compatible avec l’édition de bases a été nommée OpenCRISPR-1.

Open CRISPR-1 – Source: Profluent

Ce modèle a été lié à la start‑up basée à Berkeley Profluent, la société de conception de protéines axée sur l’IA. Faire d’OpenCRISPR-1 un logiciel open‑source était une décision partagée entre les chercheurs de Berkeley et Profluent, dans le but de démocratiser la technologie.

Vous pouvez trouver les fichiers et la documentation d’OpenCRISPR-1 sur GitHub. Il est gratuit, y compris pour les usages commerciaux, mais nécessite un accord de licence afin de surveiller que l’outil soit utilisé de manière sûre et éthique.

Thérapies personnalisées conçues par IA

Le potentiel d’OpenCRISPR-1 est absolument immense, et à long terme pourrait ouvrir la voie à des thérapies géniques beaucoup plus efficaces.

Au contraire, nous pourrions imaginer qu’en combinaison avec le coût désormais inférieur à 1 000 $ du séquençage génomique individuel, cela permette une édition génétique personnalisée. Ainsi, le système CRISPR utilisé pour éditer les gènes d’un patient pourrait être adapté à son génome spécifique, au lieu d’un modèle général utilisé pour tout le monde.

Cependant, cela prendra du temps, comme le montre la décennie qu’il a fallu pour passer de la découverte du CRISPR aux premières thérapies approuvées. L’édition génétique n’est jamais une entreprise sans risque, et la FDA sera certainement prudente et exigera de nombreuses données avant d’autoriser l’utilisation de systèmes d’édition génétique non testés chez l’homme.

Entreprises CRISPR

Profluent n’est pas (encore ?) une société cotée en bourse, mais de nombreuses autres entreprises sont très actives dans le développement de la technologie CRISPR en produits commerciaux.

1. CRISPR Therapeutics

Ce qui distingue CRISPR Therapeutics, c’est son équipe de fondateurs de premier plan, incluant la Dre Emmanuelle Charpentier dont les recherches fondamentales ont dévoilé les mécanismes clés de la technologie CRISPR‑Cas9, posant les bases de l’utilisation du CRISPR‑Cas9 comme outil d’édition génétique polyvalent et précis. De nombreux prix ont reconnu son travail, dont le Breakthrough Prize en sciences de la vie.

CRISPR Therapeutics développe une plateforme d’édition génétique CRISPR/Cas9 efficace et polyvalente pour des thérapies visant les hémoglobinopathies, le cancer, le diabète et d’autres maladies.

La première thérapie qu’ils développaient ciblait les maladies sanguines β‑thalassémie et anémie falciforme.

Ils ont maintenant obtenu l’approbation sous le nom commercial Casgevy pour les deux indications. Le premier programme CAR‑T allogénique de la société ciblant les malignités B‑cellulaires est également en essais cliniques.

Bien que l’anémie falciforme soit une maladie à marché relativement restreint, une fois la technologie mature ils pourront s’orienter vers d’autres vecteurs de maladies.

Les avancées de la technologie CRISPR comme OpenCRISPR-1 peuvent constituer un avantage considérable pour des entreprises disposant de produits approuvés comme CRISPR Therapeutics et son partenaire Vertex. Avec un nouveau système CRISPR amélioré, elles pourraient, en quelques années, mettre à jour les thérapies de la β‑thalassémie et de l’anémie falciforme. Cela renouvellerait également la propriété intellectuelle et les brevets associés, permettant à Casgevy de rester un produit rentable plus longtemps.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

L’entreprise produit des organismes à la demande pour des applications spécifiques. Elle a largement diversifié ses applications grâce à de nombreux programmes de recherche et partenariats :

• Cannabinoïdes
• Production de vaccins à ARNm et médecine à acides nucléiques
• Protéines alimentaires
• Production d’engrais biologiques en partenariat avec Bayer
• Microbes programmables pour les maladies intestinales
• Bioremédiation des microplastiques
• Détection de la biosécurité et des agents pathogènes
• Recyclage des déchets et des contaminants

De nombreuses de ces modifications reposent sur CRISPR ou des technologies d’édition génétique similaires, notamment ses thérapies cellulaires CAR‑T contre le cancer.

En fournissant une plateforme prête à l’emploi pour l’ingénierie cellulaire, Ginkgo devient un prestataire de services clé dans l’industrie biotech, allant au‑delà de l’industrie pharmaceutique pour toucher l’agriculture, la biosécurité et les procédés chimiques industriels. Elle offre expertise et rapidité et peut aider à réduire les coûts fixes ainsi que le montant de CAPEX nécessaire à un projet de recherche.

Cela se manifeste par la très grande diversité de clients et de partenaires que l’entreprise a eus au cours des dernières années.

Source: Gingko Bioworks

C’est une action attrayante pour les investisseurs cherchant à miser sur les technologies d’édition génétique et d’ingénierie cellulaire, mais pas sur une application en particulier. Cela intéresse généralement davantage les investisseurs axés sur la croissance.

L’apparition d’outils open‑source et gratuits comme OpenCRISPR-1 pourrait représenter un coup de pouce majeur pour des entreprises comme Gingko, qui se concentrent davantage sur le développement de dizaines ou centaines d’organismes et de cellules sur mesure que sur la promotion d’une version spécifique de CRISPR ou d’une thérapie particulière. Ainsi, elles pourraient accéder rapidement à un CRISPR spécifique à une espèce végétale ou plus efficace sur les gènes cannabinoïdes, etc.