À la une

CRISPR Therapeutics (CRSP): Ingénierie génétique sur mesure

mm
Publié le
Mis à jour le
Ajouter Securities.io à vos sources préférées sur Google
Divulgation : Securities.io peut recevoir une compensation via les liens vers les produits évalués. Cela n’influence pas nos évaluations éditoriales. Nous ne sommes pas un conseiller en placement inscrit ; ceci ne constitue pas un conseil en placement. Consultez notre politique d’affiliation.

Enfin, édition génétique utile

La vie de chaque organisme est contrôlée par son code génétique, qui contient le « manuel » de construction des protéines assurant toutes les fonctions biologiques. En conséquence, toute anomalie génétique peut être mortelle ou provoquer des maladies débilitantes.

C’est pourquoi les médecins et les scientifiques cherchent à modifier les gènes depuis leur découverte.

Le problème qui a freiné la plupart des progrès est que notre matériel génétique est très complexe et enfermé à l’intérieur du noyau des cellules. De plus, la plupart des tissus affectés devraient être modifiés génétiquement pour que les symptômes disparaissent.

Ainsi, jusqu’à récemment, toute modification génétique devait être effectuée de manière relativement grossière, avec peu de contrôle sur l’endroit où le gène nouvellement inséré se placerait, créant de nombreux effets secondaires. Cela ne suffisait pas non plus lorsqu’un traitement nécessitait la réparation d’un gène défectueux.

Tout cela a changé avec la découverte du CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) en 2012, un mécanisme par lequel certaines bactéries peuvent réaliser une édition génétique précise et contrôlée.

Cette découverte révolutionnerait rapidement l’ensemble de la biotechnologie, et a reçu le Prix Nobel de chimie en 2020, un délai remarquablement court après sa découverte comparé à la moyenne des prix Nobel.

Source: Nobel Prize

L’une des deux femmes récompensées par ce Prix Nobel, Emmanuelle Charpentier, a ensuite fondé l’entreprise qui mène la commercialisation de cette technologie, devenant la toute première société à obtenir une thérapie d’édition génétique CRISPR approuvée par la FDA: CRISPR Therapeutics (CRSP ).

CRSP Graphique du prix

Qu’est‑ce que le CRISPR ?

Le CRISPR-Cas9, le système CRISPR qui a reçu le Prix Nobel, nous permet de « modifier » les gènes de manière ciblée, en identifiant un emplacement précis du génome à remplacer par la séquence génétique souhaitée.

Le CRISPR peut être utilisé de plusieurs façons pour interrompre un gène déjà présent, supprimer une séquence spécifique ou modifier/insérer la séquence génétique appropriée.

Dans chaque cas, l’édition génétique ne sera réalisée que dans une section spécifique du génome entier de manière entièrement prévisible. C’est important car l’insertion non dirigée de gènes a été liée à de graves problèmes, notamment des risques de cancer, rendant leur utilisation thérapeutique difficile et controversée.

De plus, le processus de modification génétique basé sur le CRISPR est généralement sans danger pour les cellules ciblées, réduisant la toxicité du traitement d’un ordre de grandeur par rapport aux méthodes précédemment utilisées.

Avenir du CRISPR

Le CRISPR est désormais étudié pour de nombreuses applications, dont les plus avancées et importantes visent probablement à traiter les maladies génétiques incurables, ainsi que les cancers. C’est crucial, car les maladies rares, dont 72 % ont une cause génétique, figurent parmi les maladies les plus difficiles à guérir.

CRISPR pourrait également être utilisé pour créer de nouvelles méthodes pour lutter contre la pollution plastique, créer des solutions d’engrais organiques, des substituts de viande, des OGM plus sûrs, etc.

À long terme, la technologie CRISPR devrait être grandement favorisée par les progrès de l’IA.

Par exemple, nous avons vu en 2024 la sortie de « OpenCRISPR-1», un outil open‑source pour concevoir de meilleurs systèmes CRISPR ou CREME (Cis‑Regulatory Element Model Explanations), un réseau neuronal pour prédire in‑silico le potentiel de la modification génétique CRISPR.

Historique de CRISPR Therapeutics

En identifiant correctement le potentiel du CRISPR pour être utilisé en premier lieu dans le traitement des maladies génétiques, CRISPR Therapeutics s’est, dès sa création en 2013, concentrée sur ce sujet.

L’entreprise a décidé d’utiliser exclusivement le CRISPR‑Cas9, contrairement à certains de ses concurrents, notamment les sociétés de Jennifer Doudna (co‑découvreuse du CRISPR), qui poursuivaient également des systèmes légèrement différents comme CRISPR‑Cas12a. En fin de compte, cela s’est avéré être la bonne stratégie, CRISPR Therapeutics étant la plus rapide à obtenir l’approbation de la FDA pour sa première thérapie en 2023.

Seuls 10 ans entre la création de l’entreprise et sa première approbation, ce qui est assez rapide dans le secteur biotechnologique et record pour une technologie aussi nouvelle.

Un facteur clé a été le partenariat avec la société biotechnologique plus établie Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), elle‑même spécialisée dans les maladies rares, initialement axée sur la mucoviscidose et se diversifiant aujourd’hui.

Thérapie des maladies sanguines de CRISPR Therapeutics

L’objectif initial de CRISPR Therapeutics était de guérir la maladie sanguine Sickle Cell Disease (SCD). Elle est causée par une mutation génétique qui forme une hémoglobine anormale, la protéine d’oxygène des globules rouges du sang.

En conséquence, les globules rouges ont une forme de faucille et ont tendance à se bloquer dans les vaisseaux sanguins, provoquant une réduction du flux sanguin et des obstructions. Ces obstructions peuvent entraîner des douleurs extrêmes, un gonflement, des problèmes de vision et une sensibilité aux infections.

Source: Wikipedia

La solution du CRISPR pour la SCD consiste à modifier le code génétique des cellules souches qui produisent les cellules sanguines du patient. Dans cette approche « ex‑vivo », les cellules souches modifiées en laboratoire sont ensuite réinjectées chez le patient, au lieu d’être modifiées directement.

Ils utilisent l’édition génétique CRISPR pour modifier certaines de ces cellules souches et remplacer l’hémoglobine déficiente par l’hémoglobine fœtale (HbF), naturellement présente chez toutes les personnes avant la naissance et ayant une plus grande affinité pour l’oxygène que l’hémoglobine adulte.

La même méthode peut être utilisée pour guérir une autre maladie sanguine, la bêta‑thalassémie. Cette maladie est causée par un manque d’hémoglobine chez le patient. Ajouter suffisamment de HbF peut également résoudre ce problème.

Source: Healthline

Approbation de la FDA et commercialisation

La thérapie pour la SCD a été approuvée en 2023 et commercialisée sous le nom de marque CASGEVY et le nom technique exa‑cel.

Elle couvre un marché adressable de 60 000 patients dans les régions où elle est approuvée (y compris les États‑Unis et l’UE), constituant ainsi la première chance crédible d’éradiquer ces deux maladies.

D’autres approbations sont attendues sur les marchés du Moyen‑Orient (environ 23 000 patients potentiels uniquement à Bahreïn et en Arabie Saoudite), ainsi que davantage de ventes hors des États‑Unis. Pour soutenir cela, l’entreprise a organisé l’expansion de sa capacité de fabrication, grâce à un accord avec le producteur de médicaments Lonza.

Le traitement Exa‑cel / CASGEVY a permis à 94,2 % des patients atteints de bêta‑thalassémie d’atteindre l’indépendance vis‑à‑vis des transfusions, et à 97,4 % des patients atteints de la maladie falciforme, un chiffre d’autant plus impressionnant qu’il s’agit du tout premier traitement à guérir de façon fiable la maladie au lieu de simplement gérer les symptômes.

Pipeline de CRISPR Therapeutics

En plus de la thérapie ex‑vivo des maladies sanguines, CRISPR Therapeutics travaille sur d’autres applications de la technologie CRISPR. À long terme, cela devrait faire de l’entreprise une experte de la technologie avec des marchés diversifiés.

Édition génétique in‑vivo

Une étape importante sera de tester l’édition génétique in‑vivo pour les maladies sanguines, ce qui devrait rendre le traitement beaucoup moins coûteux, plus tolérable pour les patients, et globalement plus efficace en modifiant directement les cellules souches dans la moelle osseuse. Cela éliminerait également le besoin d’installations de fabrication étendues cultivant en laboratoire les cellules modifiées, la modification génétique se produisant directement dans le corps.

Source: Research Gate

L’approche privilégiée de CRISPR Therapeutics pour cette stratégie in‑vivo consiste à utiliser des nanoparticules lipidiques (LNP) similaires à celles utilisées pour les vaccins à ARNm. Les études sur des modèles animaux de primates sont en cours, et cette méthode pourrait finalement atteindre plus de 400 000 patients dans le monde, car elle pourrait traiter d’autres troubles sanguins.

Une fois maîtrisée pour les thérapies des maladies sanguines, les progrès de l’édition génétique in‑vivo pourraient être déployés à d’autres types de traitements.

En particulier, les maladies cardiovasculaires et d’autres maladies rares sont au centre des priorités de l’entreprise, avec un total de 6 molécules/thérapies différentes à divers stades de développement dans le pipeline R&D.

Parmi les maladies potentiellement ciblées par ces thérapies expérimentales figurent les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (ASCVD), avec jusqu’à 4 millions de personnes aux États‑Unis et en Europe présentant des dyslipidémies génétiques et 14 millions de patients à haut risque au total.

Dans ce cas, le concept serait de modifier les gènes des cellules hépatiques afin qu’elles réduisent les niveaux de cholestérol et de triglycérides, cause première de l’ASCVD.

Maladies rares

CRISPR Therapeutics cherche à s’étendre à d’autres maladies rares majeures, comme les dystrophies musculaires (dystrophie musculaire de Duchenne – DMD et dystrophie myotonique de type I – DM1) et la mucoviscidose.

Ces maladies constituent de bonnes cibles pour l’entreprise, car elles sont toutes deux incurables à ce jour et causées par une dysfonction d’un seul gène. Elles touchent également un grand nombre de personnes, même si elles restent des « maladies rares » :

  • 20 000 enfants naissent chaque année avec la DMD.
  • 25 enfants sur 10 000 pour la DM1.
  • 40 000 enfants et adultes vivent avec la mucoviscidose rien qu’aux États‑Unis.

Ces programmes sont toutefois relativement à un stade précoce et n’impacteront probablement les investisseurs de l’entreprise que plusieurs années plus tard.

Thérapies contre le cancer

Pour combattre le cancer, une méthode appelée CAR‑T peut être utilisée. Elle consiste à modifier génétiquement les lymphocytes (globules blancs du système immunitaire) afin qu’ils détectent et détruisent les cellules cancéreuses. Elle fait partie du domaine plus large de la « thérapie de précision », qui devrait représenter une opportunité de 4 000 milliards de dollars.

Cette méthode implique une édition génétique complexe, les cellules lymphocytaires devant souvent être modifiées avec 4 à 5 gènes supplémentaires différents pour une thérapie.

CRISPR Therapeutics poursuit 3 programmes CAR‑T différents. Les types de cancers ciblés sont très divers, allant du cancer du sang aux cancers du rein, du foie, etc.

Les thérapies contre le cancer sont un marché très concurrentiel, mais l’expertise de CRISPR en édition génétique pourrait lui donner un avantage pour améliorer les thérapies CAR‑T standard, en particulier pour les cancers résistants aux traitements actuels.

Thérapie du diabète

Il s’agit de loin du plus grand marché envisagé par CRISPR Therapeutics, et également du plus potentiellement lucratif.

L’idée serait de modifier les cellules pancréatiques afin qu’elles puissent produire de l’insuline sans être détruites par le système immunitaire (la cause première du diabète de type 1).

CRISPR cherche d’abord à réaliser cela en plaçant les cellules modifiées dans un dispositif médical qui serait implanté chez le patient, créant ainsi un pancréas artificiel à partir des propres cellules du patient. Cette procédure est actuellement en phase 1 d’essais cliniques.

Une autre stratégie pour une cure sans dispositif consisterait à utiliser un type différent d’ingénierie génétique, afin d’éviter complètement le système immunitaire.

Ce protocole a été initialement développé conjointement par Vertex Pharmaceuticals, mais depuis, Vertex a décidé de laisser CRISPR gérer ce projet seul. Ainsi, actuellement, l’entreprise possède 2 thérapies potentielles du diabète entièrement détenues et une collaboration historique avec Vertex.

Néanmoins, cette collaboration a généré 130 M$ de paiements initiaux et de jalons en 2023, avec 160 M$ encore potentiels en revenus pour des jalons supplémentaires de recherche et développement. Plus tard, si la thérapie est approuvée, CRISPR percevra également des redevances sur le produit futur.

Une raison pour le retrait de Vertex du partenariat en janvier 2024 pourrait être qu’elle préfère privilégier son propre programme entièrement détenu VX‑264, qui utilise un dispositif protecteur éliminant le besoin d’une thérapie immunosuppressive grâce à l’édition génétique ou d’autres moyens.

Technologie d’édition génétique

En plus du développement de thérapies, CRISPR Therapeutics travaille également sur de nouvelles propriétés intellectuelles dans le domaine de l’édition génétique. Cela comprend les nanoparticules lipidiques (LNP) pour la livraison d’édition génétique aux cellules hépatiques et à d’autres organes pour les thérapies in‑vivo mentionnées précédemment.

Cela inclut également CRISPR‑X, un système CRISPR‑Cas9 amélioré axé sur l’édition des gènes (plus que leur remplacement), y compris pour la livraison d’ADN non viral et les systèmes tout‑ARN.

Conclusion

CRISPR Therapeutics est rapidement (selon les standards de l’industrie biotechnologique) passée d’une start‑up ambitieuse avec une technologie intéressante, fondée et dirigée par une scientifique lauréate du Prix Nobel, à un développeur confirmé de thérapies innovantes pour des maladies auparavant mortelles et incurables.

Dans ce contexte, l’approbation de CASGEVY pour les maladies sanguines est susceptible d’être une première étape, avant davantage de succès avec d’autres maladies génétiques, ce qui rapporterait à l’entreprise des bénéfices malgré son budget R&D massif.

Les investisseurs ne bénéficieront toutefois de manière significative que si l’entreprise parvient à réaliser une percée sérieuse sur d’autres marchés comme, par exemple, le diabète, le traitement du cancer ou les causes fondamentales des maladies cardiovasculaires.

Dans tous ses programmes futurs, la rapidité avec laquelle CRISPR Therapeutics pourra commercialiser son nouveau traitement sera un facteur déterminant. D’autant plus que d’autres entreprises poursuivent des objectifs similaires ; notamment Editas Medicine de Jennifer Doudna (EDIT ) qui a dû se réorienter vers l’édition in‑vivo suite à la « victoire de la course » de CRISPR Therapeutics pour l’approbation de la thérapie ex‑vivo de la SCD et de la bêta‑thalassémie.

Dernières nouvelles sur CRISPR Therapeutics

mm

Jonathan est un ancien chercheur en biochimie qui a travaillé dans l'analyse génétique et les essais cliniques. Il est maintenant analyste boursier et rédacteur financier, spécialisé dans l'innovation, les cycles de marché et la géopolitique dans sa publication 'The Eurasian Century'.