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CRISPR Therapeutics (CRSP): L’ingénierie génétique sur mesure
Enfin, une édition de gènes utile
La vie de chaque organisme est contrôlée par son code génétique, qui contient le “manuel” pour construire les protéines qui réalisent toutes les fonctions biologiques. Par conséquent, toute anomalie génétique peut être mortelle ou causer des maladies invalidantes.
C’est pourquoi les médecins et les scientifiques étudient comment éditer les gènes depuis leur découverte.
Le problème qui a bloqué la plupart des progrès est que notre matière génétique est très complexe et verrouillée à l’intérieur du noyau des cellules. Et que la plupart des tissus affectés devraient être modifiés génétiquement pour que les symptômes disparaissent.
Jusqu’à récemment, toute modification génétique devait être effectuée de manière relativement grossière, avec peu de contrôle sur l’endroit où le gène nouvellement inséré irait, créant de nombreux effets secondaires. Cela ne serait pas suffisant lorsque un traitement nécessiterait la réparation d’un gène défectueux.
Tout cela a changé avec la découverte de CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) en 2012, un mécanisme par lequel certaines bactéries peuvent effectuer une édition de gènes précise et contrôlée.
Cette découverte allait rapidement révolutionner l’ensemble de la biotechnologie, et a reçu le prix Nobel de chimie en 2020, un délai remarquablement court après sa découverte par rapport à la moyenne des prix Nobel.
Source: Prix Nobel
L’une des 2 femmes récompensées par ce prix Nobel, Emmanuelle Charpentier, allait fonder l’entreprise à la pointe de la commercialisation de cette technologie, devenant la première entreprise à obtenir l’approbation de la FDA pour une thérapie d’édition de gènes CRISPR : CRISPR Therapeutics.
(CRSP )
Qu’est-ce que CRISPR ?
CRISPR-Cas9, le système CRISPR qui a reçu le prix Nobel, nous permet d'”éditer” les gènes de manière ciblée, en visant un point spécifique du génome à remplacer par la séquence génétique d’intérêt.
CRISPR peut être utilisé de plusieurs manières pour interrompre un gène déjà présent, supprimer une séquence spécifique, ou éditer/insérer la séquence génétique correcte.
Source: CRISPR Therapeutics
Dans chaque cas, l’édition de gènes ne sera effectuée que dans une section spécifique de l’ensemble du génome de manière entièrement prévisible. C’est important car l’insertion de gènes non dirigée a été liée à de graves problèmes, notamment des risques de cancer, ce qui rend leur utilisation thérapeutique difficile et controversée.
En outre, le processus de modification génétique basé sur CRISPR est principalement inoffensif pour les cellules ciblées, réduisant la toxicité du traitement d’un ordre de grandeur par rapport aux méthodes utilisées précédemment.
Avenir de CRISPR
CRISPR est maintenant étudié pour de nombreuses applications, dont les plus avancées et les plus importantes sont probablement le traitement de maladies génétiques incurables, ainsi que des cancers. C’est important, car les maladies rares, qui ont des causes génétiques pour 72 % d’entre elles, ont été parmi les maladies les plus difficiles à guérir.
CRISPR pourrait également être utilisé pour créer de nouvelles méthodes pour lutter contre la pollution plastique, créer des solutions d’engrais organique, des substituts de viande, des OGM plus sûrs, etc.
À long terme, la technologie CRISPR est susceptible d’être grandement aidée par les progrès de l’IA.
Par exemple, nous avons vu en 2024 la sortie de « OpenCRISPR-1 », un outil open-source pour concevoir de meilleurs systèmes CRISPR ou CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), un réseau neuronal pour prédire in-silico le potentiel de la modification génétique CRISPR.
Histoire de CRISPR Therapeutics
En identifiant correctement le potentiel de CRISPR pour être utilisé en premier lieu dans le traitement des maladies génétiques, CRISPR Therapeutics s’est concentré sur ce sujet depuis sa création en 2013.
L’entreprise a décidé d’utiliser exclusivement CRISPR-Cas9, contrairement à certains de ses concurrents, notamment les entreprises de Jennifer Doudna (la co-découvreuse de CRISPR), qui ont également poursuivi des systèmes légèrement différents comme CRISPR-Cas12a. Finalement, cela s’est avéré être la bonne stratégie, avec CRISPR Therapeutics prouvant être la plus rapide à obtenir l’approbation de la FDA pour sa première thérapie en 2023.
Seulement 10 ans entre la création de l’entreprise et la première approbation est plutôt rapide dans la biotechnologie et constitue un record pour une technologie aussi nouvelle.
Un facteur clé a été le partenariat avec l’entreprise biotechnologique établie Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), elle-même spécialisée dans les maladies rares avec une focalisation initiale sur la fibrose kystique et maintenant diversifiée.
Thérapie de CRISPR Therapeutics pour les maladies du sang
La cible originale de CRISPR Therapeutics était de guérir la maladie du sang anémie falciforme (SCD). Elle est causée par une mutation génétique qui forme une hémoglobine anormale, la protéine d’oxygène dans les globules rouges du sang.
En conséquence, les globules rouges sont en forme de faucille et ont tendance à se coincer dans les vaisseaux sanguins, provoquant une réduction de la circulation sanguine et une obstruction. Une telle obstruction peut causer des douleurs extrêmes, des gonflements, des problèmes de vision et une sensibilité aux infections.
Source: Wikipedia
La solution de CRISPR pour la SCD est de modifier le code génétique des cellules souches qui produisent les cellules sanguines du patient. Dans cette approche “ex-vivo”, les cellules souches modifiées en laboratoire sont ensuite réinjectées dans le patient, au lieu d’être modifiées directement.
Ils utilisent l’édition de gènes CRISPR pour modifier certaines de ces cellules souches et remplacer l’hémoglobine défectueuse par l’hémoglobine fœtale (HbF), qui est naturellement présente chez tous les individus avant la naissance et avec une affinité plus élevée pour l’oxygène que l’hémoglobine adulte.
La même méthode peut être utilisée pour guérir une autre maladie du sang, la bêta-thalassémie. Cette maladie est causée par le fait que le patient n’a pas suffisamment d’hémoglobine. L’ajout de suffisamment d’HbF peut résoudre ce problème.
Source: Healthline
Approbation de la FDA et commercialisation
La thérapie pour la SCD a été approuvée en 2023 et commercialisée sous le nom de marque CASGEVY et le nom technique exa-cel.
Elle couvre un marché adressable de 60 000 patients dans les zones où elle est approuvée (y compris les États-Unis et l’UE), ce qui en fait la première chance crédible d’éradiquer ces deux maladies.
D’autres approbations sont attendues sur les marchés du Moyen-Orient (23 000 patients potentiels supplémentaires en Arabie saoudite et à Bahreïn), et davantage de ventes provenant de marchés non américains. Pour les soutenir, l’entreprise a organisé l’expansion de sa capacité de production, avec un accord avec le producteur de médicaments Lonza.
Source: CRISPR Therapeutics
Le traitement Exa-cel / CASGEVY a abouti à 94,2 % des patients atteints de bêta-thalassémie atteignant l’indépendance des transfusions, et 97,4 % des patients atteints de drépanocytose, un chiffre rendu encore plus impressionnant par le fait que c’est le premier traitement à guérir de manière fiable au lieu de simplement traiter les symptômes.
Pipeline de CRISPR Therapeutics
En plus de la thérapie ex-vivo pour les maladies du sang, CRISPR Therapeutics travaille sur d’autres applications de la technologie CRISPR. À long terme, cela devrait rendre l’entreprise experte dans la technologie avec des marchés diversifiés.
Source: CRISPR Therapeutics
Édition de gènes in-vivo
Une étape importante sera de tester l’édition de gènes in-vivo pour les maladies du sang, ce qui devrait rendre le traitement beaucoup moins coûteux, plus tolérable pour les patients et globalement plus efficace en modifiant directement les cellules souches dans la moelle osseuse. Cela supprimerait également le besoin de vastes installations de fabrication cultivant en laboratoire les cellules modifiées, car la modification génétique se produirait directement dans le corps.
Source: Research Gate
L’approche préférée de CRISPR Therapeutics pour cette stratégie in-vivo est d’utiliser des nanoparticules lipidiques (LNP) similaires à celles utilisées pour les vaccins à ARN messager. Les études sur les modèles animaux de primates sont en cours, et cette méthode pourrait finalement atteindre 400 000 patients ou plus dans le monde, car elle pourrait traiter d’autres troubles du sang.
Une fois maîtrisée pour les thérapies contre les maladies du sang, les progrès de l’édition de gènes in-vivo pourraient être déployés pour d’autres types de traitements.
En particulier, les maladies cardiovasculaires et d’autres maladies rares sont au centre de l’attention de l’entreprise, avec un total de 6 molécules/thérapies à différents stades de développement dans le pipeline de R&D.
Source: CRISPR Therapeutics
Parmi les maladies potentiellement traitées par ces thérapies expérimentales, on compte les maladies cardiovasculaires atherosclérotiques (ASCVD), avec jusqu’à 4 millions de personnes aux États-Unis et en Europe ayant des dyslipidémies génétiques et 14 millions de patients à haut risque au total.
Dans ce cas, le concept consisterait à éditer les gènes des cellules du foie pour qu’elles puissent réduire les niveaux de cholestérol et de triglycérides, la cause profonde de l’ASCVD.
Source: CRISPR Therapeutics
Maladies rares
CRISPR Therapeutics cherche à élargir son champ d’action à d’autres maladies rares majeures, comme les dystrophies musculaires (dystrophie musculaire de Duchenne – DMD et dystrophie myotonique de type I – DM1) et la fibrose kystique.
Ces maladies sont de bonnes cibles pour l’entreprise, car elles sont toutes deux incurables jusqu’à présent et causées par une dysfonction génique unique. Elles affectent également un grand nombre de personnes, même si elles sont encore des “maladies rares” :
- 20 000 enfants naissent avec une DMD par an.
- 25 enfants sur 10 000 pour la DM1.
- 40 000 enfants et adultes vivant avec la fibrose kystique aux seuls États-Unis.
Ces programmes sont cependant relativement en phase précoce et n’auront probablement d’impact sur les investisseurs dans l’entreprise que dans de nombreuses années.
Thérapies contre le cancer
Pour lutter contre le cancer, une méthode appelée CAR-T peut être employée. Elle consiste à modifier génétiquement les lymphocytes (cellules blanches du système immunitaire) pour qu’ils détectent et détruisent les cellules cancéreuses. C’est partie intégrante du champ plus large des “thérapies de précision”, qui devraient représenter une opportunité de 4 000 milliards de dollars.
Source: Leukemia and Lymphoma Society
Cette méthode implique une édition de gènes complexe, les cellules lymphocytaires ayant souvent besoin d’être éditées avec 4-5 gènes supplémentaires différents pour une thérapie.
CRISPR Therapeutics poursuit 3 programmes CAR-T différents. Les types de cancer ciblés sont très divers, allant du cancer du sang aux cancers du rein, du foie, etc.
Source: CRISPR Therapeutics
Les thérapies contre le cancer sont un marché très compétitif, mais l’expertise de CRISPR dans l’édition de gènes pourrait lui donner un avantage pour améliorer les thérapies CAR-T standard, en particulier pour les cancers qui résistent aux traitements actuels.
Thérapie du diabète
C’est de loin le plus grand marché considéré par CRISPR Therapeutics, et également potentiellement le plus lucratif.
L’idée serait de modifier les cellules du pancréas pour qu’elles puissent produire de l’insuline sans être détruites par le système immunitaire (la cause profonde du diabète de type 1).
CRISPR Therapeutics cherche à y parvenir en premier lieu en plaçant les cellules modifiées dans un dispositif médical qui serait implanté chez le patient, créant un pancréas artificiel à partir des cellules du patient. Cette procédure est actuellement en phase 1 des essais cliniques.
Source: CRISPR Therapeutics
Une autre stratégie pour une guérison sans dispositif consisterait à utiliser un type différent d’ingénierie génétique, pour éviter complètement le système immunitaire.
Ce protocole a été développé initialement en collaboration avec Vertex Pharmaceuticals, mais depuis, Vertex a décidé de laisser CRISPR gérer ce projet seul. L’entreprise a donc maintenant 2 thérapies potentielles contre le diabète entièrement détenues et une collaboration héritée avec Vertex.
Source: CRISPR Therapeutics
Néanmoins, cette collaboration a généré 130 millions de dollars en paiements initiaux et en versements de jalons en 2023, avec 160 millions de dollars supplémentaires en revenus potentiels pour des jalons de recherche et de développement supplémentaires. Plus tard, si la thérapie est approuvée, CRISPR percevra également des redevances sur le produit futur.
Une raison pour laquelle Vertex s’est retiré de l’accord en janvier 2024 pourrait être qu’il préfère favoriser son propre programme VX-264, qui utilise un dispositif de protection qui éliminerait le besoin d’une thérapie immunosuppressive par édition de gènes ou d’autres moyens.
Technologie d’édition de gènes
En plus du développement de thérapies, CRISPR Therapeutics travaille également sur de nouvelles propriétés intellectuelles dans l’espace de l’édition de gènes. Cela inclut les nanoparticules lipidiques (LNP) pour la livraison de l’édition de gènes aux cellules du foie et à d’autres organes pour les thérapies in-vivo mentionnées précédemment.
Cela couvre également CRISPR-X, un système CRISPR-Cas9 amélioré axé sur l’édition de gènes (plutôt que leur remplacement), notamment pour la livraison d’ADN non virale et les systèmes à ARN complet.
Conclusion
CRISPR Therapeutics est rapidement (selon les normes de l’industrie biotechnologique) passée d’une startup ambitieuse avec une technologie intéressante, fondée et dirigée par un scientifique lauréat du prix Nobel, à un développeur éprouvé de thérapies innovantes pour des maladies auparavant mortelles et incurables.
Dans ce contexte, l’approbation de CASGEVY pour les maladies du sang est susceptible d’être une première étape, avant d’autres succès avec d’autres maladies génétiques, ce qui devrait apporter des bénéfices à l’entreprise malgré son budget de R&D massif.
Les investisseurs sont cependant susceptibles de bénéficier considérablement uniquement si l’entreprise peut réaliser une avancée majeure dans certains autres marchés, comme par exemple le diabète, le traitement du cancer ou les maladies cardiovasculaires.
Dans tous ses futurs programmes, la vitesse à laquelle CRISPR Therapeutics peut mettre ses nouveaux traitements sur le marché sera un facteur déterminant. Surtout que d’autres entreprises poursuivent également des objectifs similaires ; notamment Editas Medicine (EDIT ) de Jennifer Doudna, qui a dû opérer un virage vers l’édition de gènes in-vivo après que CRISPR Therapeutics ait “gagné la course” pour l’approbation de la thérapie ex-vivo pour la SCD et la bêta-thalassémie.
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