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Le prix Nobel est le prix le plus prestigieux du monde scientifique. Il a été créé conformément à la volonté de M. Alfred Nobel pour donner un prix « à ceux qui, au cours de l’année précédente, ont apporté le plus grand bénéfice à l’humanité » en physique, chimie, physiologie ou médecine, littérature et paix. Un sixième prix a été créé plus tard pour les sciences économiques par la banque centrale suédoise.
La décision d’attribuer le prix appartient à plusieurs institutions universitaires suédoises.
Préoccupations concernant l’héritage
La décision de créer le prix Nobel est venue à Alfred Nobel après qu’il ait lu sa propre nécrologie, suite à une erreur d’un journal français qui avait mal interprété la nouvelle de la mort de son frère. Intitulé “Le marchand de la mort est mort”, l’article français a critiqué Nobel pour son invention d’explosifs sans fumée, dont la dynamite était la plus célèbre.
Ses inventions ont eu une grande influence sur la formation de la guerre moderne, et Nobel a acheté une grande usine d’acier et d’acier pour la transformer en un important fabricant d’armes. En tant que chimiste, ingénieur et inventeur, Nobel a réalisé qu’il ne voulait pas que son héritage soit celui d’un homme qui avait fait fortune sur la guerre et la mort des autres.
Prix Nobel
Ces jours-ci, la fortune de Nobel est stockée dans un fonds investi pour générer des revenus pour financer la Fondation Nobel et la médaille en or plaquée vert, le diplôme et le prix monétaire de 11 millions de SEK (environ 1 million de dollars) attribués aux gagnants.
Souvent, l’argent du prix Nobel est divisé entre plusieurs gagnants, en particulier dans les domaines scientifiques où il est courant que 2 ou 3 figures de proue contribuent ensemble ou en parallèle à une découverte révolutionnaire.
Depuis la découverte des gènes et la façon de les analyser grâce à la PCR (le prix Nobel de 1993), les scientifiques et les médecins ont rêvé d’éditer les génomes des humains, des animaux et des plantes à volonté. Dans la pratique, cela s’est avéré très difficile, et la plupart des méthodes développées ont été insuffisantes.
C’est parce qu’il ne suffit pas d’identifier un gène ou de créer la bonne séquence génétique dans un tube à essai. Le gène doit ensuite être inséré dans des cellules vivantes et intégré dans le génome de l’organisme.
Si l’objectif est, par exemple, de “simplement” créer une nouvelle variété de plante, un taux d’échec élevé et une insertion aléatoire dans le génome peuvent être acceptables. Même si 99,9 % des cellules traitées meurent ou n’affichent pas le gène inséré correctement, cela signifie également que 0,1 % produit les résultats escomptés et peut plus tard être multiplié et vendu aux agriculteurs.
Cependant, de telles méthodes sont totalement inadéquates pour traiter les humains et ont fait l’objet d’une réaction négative en raison de leur grossièreté lorsqu’elles sont appliquées aux plantes et aux animaux.
Un nouveau paradigme
Tout cela a changé lorsque Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier ont découvert une protéine qu’ils ont appelée CRISPR-Cas9 en 2012. Les deux recevront le prix Nobel de chimie en 2020 pour leur travail. Avec seulement huit ans s’étant écoulés entre la découverte et le prix Nobel associé, il est clair que cette découverte a été immédiatement identifiée comme un changement de jeu dans le domaine de la biologie.
Le système CRISPR nous permet d’« éditer » les gènes de manière ciblée, en visant un point spécifique du génome à remplacer par la séquence d’intérêt. CRISPR peut être utilisé de plusieurs manières pour interrompre un gène déjà présent, supprimer une séquence spécifique ou éditer/insérer la bonne séquence génétique.
Dans chaque cas, l’édition des gènes ne sera effectuée que dans une section spécifique de l’ensemble du génome de manière entièrement prévisible. C’est important car l’insertion non dirigée de gènes a été liée à de graves problèmes, notamment des risques de cancer.
Peut-être plus important encore, le processus de modification des gènes est principalement inoffensif pour les cellules ciblées, réduisant la toxicité du traitement d’un ordre de grandeur par rapport aux méthodes utilisées précédemment.
Plus de CRISPR
En raison de son énorme potentiel, CRISPR est devenu le centre d’un effort de R&D massif dans l’ensemble de l’industrie biotechnologique. De nouveaux systèmes CRISPR ont été découverts, comme Cas12, CAs12a, mais aussi Cas13, Cas 5, Cas8, Csx10, etc.
Pour l’instant, la plupart des efforts de recherche pour la médecine humaine se concentrent sur CAs9 et CAs12.
Un problème courant en biologie moderne est la surabondance de données. Des génomes entiers avec des milliards de bases d’acide aminé, des structures 3D de protéines où la configuration de quelques atomes peut changer la fonctionnalité, et des cartes de microbiome entières avec des milliers d’espèces de bactéries – il n’y a pas pénurie de points de données à analyser et à examiner.
Heureusement, l’émergence de l’IA aide maintenant les chercheurs à gérer ce flot de données, et CRISPR ne fait pas exception. Mieux encore, des ressources open source deviennent disponibles, comme OpenCRISPR-1. De tels systèmes IA peuvent aider à créer des millions de protéines CRISPR semblables qui n’existent pas naturellement, ainsi que des séquences d’ARN guides pour les protéines effectrices Cas9.
Lorsque l’on teste l’efficacité réelle de ces nouvelles protéines CRISPR et séquences d’ARN, les éditeurs de gènes générés montrent une activité et une spécificité comparables ou améliorées par rapport à SpCas9.
CRISPR comme remède miracle
Maladies génétiques
La première et la plus évidente application de CRISPR est de guérir les maladies génétiques. Les maladies génétiques sont souvent mortelles ou invalidantes, une Américaine sur dix a l’une des 7 000 maladies rares, et la moitié des patients sont des enfants.
Les maladies rares, qui ont des causes génétiques pour 72 % d’entre elles, ont été l’une des maladies les plus difficiles à guérir, en grande partie parce qu’une fonction biologique entièrement manquante ne peut pas être stimulée ou activée avec des médicaments. Elles sont généralement liées à un gène présentant une séquence génétique défectueuse, ou parfois un gène en copie supplémentaire, etc. De plus, le défaut est au niveau intracellulaire, ce qui rend difficile pour tout traitement d’atteindre le bon endroit.
Pour chacune de ces maladies, nous pouvons imaginer un moyen pour un système CRISPR personnalisé qui ciblerait spécifiquement le segment défectueux du génome et le réparerait.
« L’un de nos participants à l’essai a partagé plusieurs exemples, notamment la capacité à trouver son téléphone après l’avoir égaré et à savoir que sa machine à café fonctionne en voyant ses petites lumières.
Bien que ces types de tâches puissent sembler triviaux pour ceux qui ont une vision normale, de telles améliorations peuvent avoir un impact énorme sur la qualité de vie des personnes ayant une basse vision. » – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – Scientifique principal de l’Université de l’Oregon Health & Science University
Qu’est-ce qui est unique dans ce traitement de la cécité, c’est qu’il s’agit d’une thérapie “in-vivo”, modifiant les gènes des cellules dans le corps.
Ceci est un pas de plus que la thérapie SCD approuvée, qui utilise CRISPR pour modifier les cellules “ex-vivo”, dans un laboratoire une fois qu’elles ont été extraites du corps, pour être réinjectées plus tard dans le patient.
Un remède contre la cécité congénitale pourrait n’être que le début de telles thérapies, avec d’autres résultats prometteurs provenant d’essais cliniques de stade précoce :
D’autres essais similaires sont en cours, dont 2 en Chine soutenus par Otovia Therapeutics & Shanghai Refreshgene Therapeutics, et un par Regeneron(REGN) + Decibel Therapeutics
Utilisation de CRISPR pour les maladies non génétiques
CRISPR pourrait être utilisé pour des thérapies au-delà des maladies génétiques grâce à sa capacité à supprimer ou à ajouter des gènes à volonté.
Par exemple, Excision Bio‘s EBT-101 thérapie pour le virus de l’immunodéficience humaine (HIV) a eu ses premiers résultats d’essai positifs (profil de sécurité), et prévoit de commencer l’évaluation thérapeutique, en visant « d’exciser le rétrovirus intégré du génome des cellules humaines ».
Ou Verve Therapeutics et ses deux thérapies géniques in-vivo en cours, VERVE-101 et VERVE-102, visant toutes deux les maladies cardiovasculaires. La technologie de la société repose sur l’édition de base, une option potentiellement plus sûre et/ou plus puissante que l’édition de gènes CRISPR classique.
Un candidat de premier plan pour cette idée est CRISPR Therapeutics, grâce à une collaboration avec ViaCyte (achetée par Vertex en juillet 2022)
L’idée est d’éditer les cellules souches, de les intégrer dans un dispositif médical qui les protégera du système immunitaire, et d’implanter le dispositif dans le patient, en recréant les fonctions perdues du pancréas.
La phase 1 des essais cliniques de ce médicament a commencé en février 2022. La relation entre CRISPR Therapeutics et Vertex est complexe, les deux sociétés étant déjà partenaires pour la première thérapie d’édition de gènes approuvée pour la drépanocytose.
Il n’est pas clair ce qui a motivé cette décision, et cela a refroidi l’enthousiasme des investisseurs pour la société. Néanmoins, la stratégie pour recréer la production d’insuline ET la protéger du système immunitaire est probablement la bonne direction dans l’ensemble.
Beam Therapeutics cherche à utiliser l’édition de base pour éditer les cellules CAR-T pour traiter les cancers du sang comme la leucémie lymphoblastique à cellules T (T-ALL) et la lymphoblastique à cellules T (T-LL)
Avec les thérapies à base de mRNA pour le cancer, CRISPR pourrait prouver que l’édition de gènes peut aller au-delà d’applications spécifiques et devenir un outil polyvalent pour guérir la plupart des maladies.
CRISPR au-delà des thérapies
La précision de CRISPR peut être exploitée pour plus que la guérison des maladies humaines. Une application directe de l’édition de gènes basée sur CRISPR est la création de nouvelles variétés de plantes et d’animaux pour l’agriculture et la production industrielle.
CRISPR pourrait même être utilisé pour « ressusciter » des espèces éteintes, avec la société Colossal Laboratories & Biosciences travaillant sur la recréation d’un mammouth à partir d’ADN congelé, en utilisant CRISPR.
Investir dans CRISPR
CRISPR entre maintenant dans la boîte à outils de nombreuses sociétés biotechnologiques, ainsi que des géants pharmaceutiques de premier plan. Cependant, les programmes et les sociétés les plus avancés ont été, peut-être sans surprise, initiés par les deux co-découvreuses de CRISPR-Cas9.
Ainsi, les investisseurs intéressés par CRISPR peuvent souhaiter se concentrer sur les sociétés créées par les cerveaux qui ont découvert comment CRISPR fonctionnait en premier lieu.
Après avoir découvert CRISPR-Cas9, Mme Charpentier a fondé CRISPR Therapeutics. Dès sa création, la société s’est concentrée sur la drépanocytose (SCD) et la bêta-thalassémie, car ces deux maladies pouvaient être traitées avec la même approche. Ce sont également des maladies invalidantes avec de nombreux patients, qui sont extrêmement coûteuses pour l’ensemble du système de santé.
Ainsi, la SCD et la bêta-thalassémie étaient des candidats parfaits pour la première approbation de la FDA. Le coût actuel du traitement de ces patients (coût moyen sur toute la vie d’environ 1,7 million de dollars) a également justifié un prix coûteux de 2,2 millions de dollars par patient.
En tant que première société à avoir une thérapie CRISPR approuvée, CRISPR Therapeutics est en bonne position pour être la première à générer un flux de trésorerie positif à partir de la technologie et à étendre ses applications plus loin. Et ce bilan exceptionnel rendra probablement la société un partenaire de choix pour toute autre société pharmaceutique cherchant à rattraper son retard dans les thérapies CRISPR.
Le PDG Samarth Kulkarni a déclaré en 2024 :
« Nous allons continuer à faire avancer nos programmes et à élargir notre pipeline dans le but de fournir des thérapies d’édition de gènes révolutionnaires aux patients. Nous sommes bien positionnés pour exécuter nos essais cliniques dans divers domaines thérapeutiques, notamment l’oncologie, l’auto-immunité, les maladies cardiovasculaires et le diabète. »
PDG de CRISPR Therapeutics Samarth Kulkarni
CRISPR Therapeutics élargit en effet agressivement ses horizons avec 5 programmes en oncologie/immunologie, 7 thérapies in-vivo (principalement cardiovasculaires), 3 maladies rares et 1 thérapie contre le diabète (plus de détails ci-dessus).
Parmi ce riche pipeline de R&D, le programme de diabète est de loin celui avec le plus grand marché adressable. Ainsi, les investisseurs dans la société voudront garder un œil sur les essais cliniques associés (CVTX211) et comprendre bien la technologie.
Sociétés de Jennifer Doudna
L’autre co-découvreuse de CRISPR-Cas9, Mme Doudna, a été parmi les co-fondateurs de nombreuses sociétés, avec une approche quite différente de celle de Mme Charpentier :
Enfin, Doudna est également présente dans des rôles consultatifs chez Sixth Street, une société d’investissement, et chez InvisiShield, qui développe des virus respiratoires préventifs intranasaux.
Dans l’ensemble, le programme SCD (récemment renommé reni-cell) a été retardé à plusieurs reprises, suscitant des inquiétudes parmi les investisseurs, même avec des mises à jour attendues à mi-2024 et à la fin de l’année.
Néanmoins, Editas détient des brevets importants sur CRISPR-Cas12, qui a été utilisé par des chercheurs de l’Université de New South Wales, en Australie, pour développer un test de détection du COVID-19.
Editas se concentre sur d’autres versions de CRISPR que le « classique » CRISPR-Cas9 et sa propriété intellectuelle pourrait être utile pour établir des partenariats et générer des revenus sans produit approuvé par la FDA, en plus d’une réserve de trésorerie allant jusqu’en 2026.
La société a été fondée pour commercialiser et concéder sous licence les brevets CRISPR détenus par Berkeley. La liste de telles licences est plutôt impressionnante, comprenant de grandes sociétés comme Novartis et Corteva :
Elle partenaire également avec AbbVie pour les thérapies cellulaires contre le cancer (CAR-T) et ses propres thérapies contre le cancer (CAR-NK).
Semblable à Editas, elle travaille sur une technologie Cas12, chRDNA, en utilisant à la fois l’ARN et l’ADN pour guider le système de ciblage de l’édition de gènes. Il serait utilisé pour « des insertions de gènes multiplex, avec un degré élevé de spécificité et des niveaux plus faibles d’édition hors cible que la première génération de CRISPR-Cas.
« Dans les premières recherches sur l’utilisation de la technologie basée sur CRISPR pour l’édition du génome, il a été constaté que les guides ARN tous entiers, qui sont utilisés par les bactéries dans la nature, comportent un risque important d’effets hors cible, qui peuvent être dangereux dans un contexte thérapeutique mammalien. Caribou, en revanche, cherche à surmonter ce risque en utilisant des guides hybrides ARN-ADN, dont la recherche préclinique a pu réaliser des éditions ciblées sans produire d’éditions hors cible détectables. »
Seuls 2 programmes du pipeline de R&D de Caribou sont déjà en essai clinique, tous deux en phase 1. Dans l’ensemble, cela place Caribou dans la catégorie des sociétés biotechnologiques de stade précoce, même si la performance de l’édition de gènes chRDNA est impressionnante.
Ces derniers sont destinés à créer une plate-forme capable de réaliser l’édition de base, l’édition épigénétique et l’édition RT, avec les options appropriées choisies pour chaque cible et maladie spécifiques.
Dans une certaine mesure, il semble que le modèle d’affaires de Mammoth reposera davantage sur le développement de brevets sur les systèmes CRISPR et leur concession sous licence pour des applications thérapeutiques ou industrielles plus tard.
Scribe Therapeutics n’est pas cotée en bourse et a été fondée en 2018. Elle se concentre sur l’ingénierie de nouveaux systèmes SCRIPR, et la société a levé 100 millions de dollars en 2021.
Elle repose sur Cas-X, une protéine plus petite que Cas9, ce qui la rend plus susceptible de fonctionner à l’intérieur des cellules vivantes. La société est relativement discrète sur ses progrès, avec seulement une liste générale de domaines thérapeutiques et de réalisations techniques qui sont annoncées.
Elle a également signé un accord de licence de 1 milliard de dollars avec Sanofi pour développer de nouvelles thérapies de cellules tueuses naturelles (NK) pour le cancer et a élargi cette collaboration avec Sanofi en 2024.
Jonathan est un ancien chercheur en biochimie qui a travaillé dans l'analyse génétique et les essais cliniques. Il est maintenant un analyste boursier et écrivain financier avec un focus sur l'innovation, les cycles de marché et la géopolitique dans sa publication The Eurasian Century.
