Édition Génétique : CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Hype de l’édition génétique

L’édition génétique est depuis un certain temps présentée comme la nouvelle frontière de la médecine. L’enthousiasme maximal des investisseurs à ce sujet était au début de 2020, les actions associées s’étant depuis refroidies. Quel que soit le sentiment du marché, l’édition génétique reste un enjeu majeur pour les entreprises médicales et pharmaceutiques ainsi que pour les patients et les médecins.

Deux des entreprises leaders du secteur sont CRISPR Therapeutics et Beam Therapeutics (BEAM ). Laquelle, le cas échéant, devriez‑vous choisir comme investissement ?

Guide rapide sur l’édition génétique CRISPR

De nombreuses maladies sont dues à des gènes défectueux, entraînant des organes ou des processus biochimiques non fonctionnels. Elles sont très souvent difficiles à guérir. Les maladies infectieuses peuvent être résolues en éliminant les agents pathogènes. D’autres problèmes peuvent être résolus par la chirurgie ou les médicaments. Mais lorsque le point de défaillance se situe dans chaque cellule et nécessite une modification au niveau de l’ADN, c’est beaucoup plus compliqué.

Pendant longtemps, on a cru que la seule solution était l’édition génétique au stade de l’embryon précoce pour résoudre le problème lorsqu’il n’y a qu’une cellule, ou au maximum quelques centaines de cellules souches. Même dans ce cas, insérer un nouveau gène fonctionnel dans des cellules défectueuses était délicat et sujet à l’échec, car l’entrée aléatoire du nouveau gène pouvait endommager d’autres parties du génome.

Cela a changé avec la découverte du système CRISPR‑Cas9. Il peut être utilisé pour cibler un endroit précis du génome. Et ensuite faire presque tout ce que les biologistes moléculaires souhaitent, que ce soit désactiver un gène, le supprimer entièrement, ou le modifier. Il peut également insérer, de façon contrôlée, de nouvelles séquences génétiques.

Cela a tout changé. Les méthodes précédentes étaient trop grossières pour être efficaces ou sûres pour la plupart des patients. CRISPR porte la biologie moléculaire à un niveau supérieur, permettant une édition génétique précise et in‑vivo, répétable et prévisible.

D’autres techniques sont également apparues, promettant d’être encore plus ciblées que CRISPR (plus d’informations à ce sujet lors de la discussion sur la technologie de Beam Therapeutics).

Source: CRISPR Therapeutics [securities_stock_price_tag symbol="CRSP" exchange="NASDAQ"]

Technologie CRISPR Therapeutics

L’un des fondateurs de CRISPR Therapeutics est Emmanuel Charpentier, le découvreur du système CRISPR‑Cas9 et lauréat du prix Nobel de chimie en 2020 pour cette découverte. Il est donc raisonnable de supposer que l’entreprise possède une équipe d’élite du côté scientifique de l’édition génétique basée sur CRISPR.

L’entreprise a été fondée en 2013 sous le nom d’Inception Genomics et est entrée en bourse en 2016.

Sa technologie repose sur le CRISPR‑Cas9, permettant l’édition de sections du génome ciblées avec précision. C’est la technique d’édition génétique CRISPR la plus étudiée, même si d’autres existent comme le CRISPR‑Cas12 ou le Cas13.

Technologie Beam Therapeutics

L’entreprise a été fondée en 2017 avec un focus sur le développement de la technologie du « base editing ». Sans entrer dans des détails techniques trop profonds, elle se compose de 2 éléments :

• Une protéine CRISPR utilisée pour cibler une section précise de l’ADN du génome
• Une enzyme capable de modifier une base génétique, le plus petit composant du code ADN, comme transformer un « C » en « T » ou un « A » en « G ».

Bien que plus précise que les méthodes précédentes, la CRISPR‑Cas9 reste exposée à des insertions ou suppressions occasionnelles de séquences génétiques indésirables dans l’ADN cible.

Comme elle n’utilise pas le système CRISPR‑Cas pour ouvrir la double hélice d’ADN, le base editing constitue une technique d’édition génétique encore plus précise que le CRISPR conventionnel.

« De nombreuses approches d’édition génétique existantes sont comme des « ciseaux » qui coupent le génome. Les éditeurs de bases sont comme des « crayons » qui permettent d’effacer et de réécrire une lettre du génome à la fois. » - Giuseppe Ciaramella, Président & CSO chez Beam Therapeutics

Voies thérapeutiques

Pipeline CRISPR Therapeutics

Source: CRISPR Therapeutics

Maladies sanguines

CRISPR Therapeutics a réalisé les plus grands progrès sur 2 maladies, la bêta‑thalassémie et les drépanocytoses (SCD).

Cela utilise une technique « ex‑vivo » : les cellules souches des patients sont prélevées, modifiées/réparées avec CRISPR‑Cas9, puis réintroduites dans le corps. 

Les deux sont en essais cliniques en collaboration avec Vertex. En juin 2022, les résultats d’un essai clinique ont révélé que 42 / 44 patients atteints de thalassémie étaient libérés du besoin de transfusions sanguines, les 2 autres nécessitant beaucoup moins de transfusions.

Aucun événement indésirable grave n’a été constaté chez les patients SCD. Deux patients thalassémiques ont présenté des événements indésirables graves, qui ont depuis été résolus.

Dans l’ensemble, les thérapies sanguines utilisant le CRISPR‑Cas9 semblent être un succès, et le profil de sécurité est acceptable compte tenu du caractère potentiellement mortel et difficile à vivre des maladies traitées. Vous pouvez en savoir plus sur l’expérience du patient guéri dans ce podcast interviewant l’un des participants à l’essai.

Oncologie

Une autre application de la technologie de CRISPR Therapeutics est le traitement du cancer. L’idée est d’utiliser des cellules du système immunitaire modifiées pour attaquer les cellules cancéreuses. Jusqu’à présent, les cellules du patient devaient être génétiquement modifiées, ce qui prenait plusieurs semaines, souvent trop tard pour la santé rapidement déclinante d’un patient.

À la place, l’entreprise développe une cellule modifiée qui peut être fabriquée à l’avance et convenir à tous les patients. La méthode pour cibler la cellule cancéreuse n’est pas nouvelle, mais la possibilité de commencer le traitement immédiatement l’est. La capacité de produire un lot de produits pour des centaines de patients simultanément est également précieuse, car elle peut réduire la complexité et les coûts de cette thérapie.

L’entreprise possède actuellement 8 candidats dans son pipeline, dont 2 sont déjà en essais cliniques.

Diabète

CRISPR Therapeutics a également collaboré avec la société ViaCyte pour améliorer son produit. ViaCyte vise à guérir le diabète de type 1. Il s’agit d’une maladie affectant 8 millions de personnes et nécessitant un traitement à vie à l’insuline.

Le problème du dispositif actuel de ViaCyte est qu’il requiert une immunosuppression à vie, ce qui entraîne son propre lot de risques et de complications. Cela a considérablement réduit la taille du marché de ViaCyte.

Avec l’aide du CRISPR, ViaCyte vise à transformer sa solution en une cure définitive pour tous les diabètes de type 1.

Prometteur, le même concept pourrait être utilisé pour de nombreuses autres maladies où un type spécifique de cellule doit être remplacé. Cela pourrait inclure le diabète de type 2, affectant plus de 6 % de la population mondiale, ainsi que l’hépatite, la cirrhose ou d’autres maladies dégénératives.

Technologie in‑vivo

Chacune de ces 3 applications utilise l’approche ex‑vivo consistant à modifier les cellules en laboratoire puis à les réinjecter chez les patients. Ce n’est pas possible pour certaines maladies, par exemple les maladies musculaires ou pulmonaires. Ainsi, CRISPR Therapeutics tente également de modifier directement les cellules des patients dans le corps avec les dites techniques « in‑vivo ». Cela utilise soit des virus comme vecteurs, soit des techniques d’ARNm similaires aux vaccins à ARNm.

Cela cible un large éventail de maladies, dont la dystrophie musculaire et la mucoviscidose (toutes deux en partenariat avec Regeneron), l’hémophilie (en partenariat avec Bayer) et les maladies cardiaques.

À long terme, CRISPR Therapeutics s’attend à ce que la technologie in‑vivo devienne son produit phare et le centre de sa stratégie commerciale, « capable de résoudre 90 % des maladies monogéniques sévères les plus répandues » (voir page 35).

Essais cliniques

Dans l’ensemble, CRISPR Therapeutics a réalisé de nombreux progrès.

Elle travaille actuellement à commercialiser ses produits de thérapie sanguine, qui pourraient concerner jusqu’à 30 000 patients aux États‑Unis et dans l’UE. L’approbation n’est jamais garantie, mais les données publiées à l’été 2022 indiquent une efficacité qui change la vie et un profil de sécurité acceptable. Il est probable que le produit soit approuvé au moins pour les cas sévères. Cela devrait constituer un fort catalyseur pour l’action, puisqu’il s’agirait de la première approbation de produit pour CRISPR Therapeutics.

Des améliorations supplémentaires pourraient porter ce marché à 166 000 patients, voire 450 000 si la méthode in‑vivo s’avère réussie (voir la présentation liée page 8).

Les essais de traitement du cancer sont encore à un stade précoce, il est donc impossible de prédire le résultat. Les données préliminaires sont encourageantes.

Les traitements du diabète sont entrés en essai le 2^nd février 2022. Il est donc trop tôt pour en juger, mais les résultats de cet essai pourraient constituer un autre fort catalyseur pour l’action en 2023.

Pipeline Beam Therapeutics

Beam Therapeutics se situe à un stade plus précoce que CRISPR Therapeutics, ses installations de fabrication ne devant démarrer qu’à la fin 2023. Elle partage pratiquement les mêmes axes que CRISPR Therapeutics : hématologie, oncologie et maladies génétiques rares.

Source: Beam Therapeutics

Maladies sanguines

Les cibles hématologiques portent sur la drépanocytose (traitement BEAM‑101) et sont, selon l’entreprise, moins risquées que les thérapies « simples » CRISPR‑Cas9. Elles pourraient également être plus efficaces, entraînant une concentration plus élevée de la molécule que la thérapie génique vise à produire.

Elle développe également la technologie « ESCAPE » (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion), qui pourrait permettre une méthode beaucoup plus douce et moins toxique que les approches actuelles pour remplacer les cellules souches déficientes dans la moelle osseuse.

Oncologie & Maladies rares

Le produit oncologique (BEAM‑201) promet des résultats supérieurs aux éditions génétiques habituelles, grâce à la nature plus précise et contrôlée du base editing.

Les produits pour maladies rares (BEAM‑301 & 302) ciblent les maladies hépatiques (altération du métabolisme du glycogène) et la déficience en alpha‑1 antitrypsine (AATD), qui provoquent des maladies du foie et des poumons. Les deux traitements seraient administrés in‑vivo.

Essais cliniques

Les études cliniques débutent à peine. Les études hématologiques s’intensifient en 2023, les études oncologiques démarrent en 2023, et les études sur les maladies génétiques sont prévues pour 2024. Il est trop tôt pour deviner les résultats, même si les études in‑vitro et animales sont encourageantes.

Finances et valorisation

1. CRISPR Therapeutics

La valorisation de CRISPR Therapeutics s’élève à 4,3 milliards de dollars, en baisse par rapport à un pic de 13,7 milliards de dollars en janvier 2021.

Comme l’entreprise n’a pas encore de produit commercialisé, elle dépend de sa trésorerie et de ses accords avec de grandes sociétés pharmaceutiques.

Par exemple, elle a enregistré 912 millions de dollars de revenus provenant de sa collaboration avec Vertex en 2021. Cela peut être comparé à 438 millions de dollars de dépenses en R&D et 102 millions de dollars de dépenses administratives générales la même année. Avec seulement 500 employés, l’entreprise semble plutôt maigre, efficace et focalisée sur l’innovation.

L’entreprise dispose d’environ 2 milliards de dollars en liquidités, ce qui devrait couvrir ses besoins jusqu’en 2024. Elle n’a pas de dette ou de passifs significatifs au‑delà des passifs opérationnels courants et des baux de ses installations de production.

Dans l’ensemble, les finances de l’entreprise sont saines, même si elle pourrait devoir lever davantage de fonds à un moment donné si ses médicaments contre la drépanocytose et la thalassémie ne sont pas rapidement approuvés. À cet égard, la valorisation élevée de 2021 aurait dû être mieux utilisée pour lever des fonds plutôt que de risquer la valorisation actuelle plus basse.

2. Beam Therapeutics

La valorisation de Beam Therapeutics s’élève à 3,4 milliards de dollars, en baisse par rapport à un pic de 8 milliards de dollars en juin 2021.

Elle est similaire à CRISPR Therapeutics mais se trouve encore plus loin du stade de commercialisation, au moins 1 à 3 années avant CRISPR Therapeutics.

Elle possède 1,1 milliard de dollars en liquidités et actifs liquides, sans dette significative, seulement un bail à long terme et des passifs courants.

Les revenus des neuf derniers mois, soit 40 millions de dollars provenant de collaborations et de licences, sont éclipsés par les dépenses de 65 millions de dollars en frais généraux et 225 millions de dollars en R&D.

Dans l’ensemble, les finances de Beam Therapeutics sont plus risquées, car elle dispose de moins de liquidités et est moins proche de générer des revenus à partir de son produit, les essais cliniques n’étant qu’à leurs débuts. Étant donné que les essais cliniques sont toujours une entreprise coûteuse, une dilution des actionnaires existants est presque inévitable. La seule issue possible à cette dilution provient d’un accord avec Pfizer (PFE ) sur les maladies du foie et des muscles, qui pourrait encore apporter plus de 700 millions de dollars de financement si Beam atteint les jalons futurs.

Quel choix faire ?

CRISPR Therapeutics représente un pari plus sûr grâce à des produits proches de la commercialisation, de bons résultats préliminaires d’essais cliniques et une trésorerie plus importante. Son avantage de premier entrant, fondé par le découvreur du CRISPR‑Cas9, se reflète dans son progrès relatif. Son accord avec ViaCyte lui ouvre également l’accès au vaste marché du diabète, ce qui est difficile à reproduire pour ses concurrents, car l’édition génétique ne peut aider le diabète que si elle est combinée à la technologie brevetée de ViaCyte.

Beam Therapeutics est une action plus spéculative. Sa technologie semble plus avancée et pourrait, à terme, devenir un concurrent sérieux aux produits de CRISPR Therapeutics. Cependant, il reste à voir si cet avantage technologique se traduira par de meilleurs soins ou un plus grand pouvoir de fixation des prix. Ainsi, Beam Therapeutics sera plus attrayante pour les investisseurs prêts à parier que la meilleure technologie finira par l’emporter.

Les deux entreprises devraient probablement bien se porter à long terme, leurs produits en développement représentant la meilleure chance pour que l’édition génétique devienne une option médicale grand public.

Cependant, la valorisation de Beam Therapeutics est trop proche de celle de CRISPR, compte tenu des risques de dilution plus élevés, du délai de mise sur le marché plus long (de plusieurs années), d’une trésorerie plus faible et d’essais cliniques moins avancés.

Sur la base de ces différences, CRISPR semble être une meilleure option d’investissement, car à un prix suffisamment proche, les investisseurs obtiennent une marge de sécurité plus importante et une trajectoire plus claire vers la rentabilité et le flux de trésorerie disponible. De plus, CRISPR Therapeutics bénéficie d’une plus grande optionalité grâce à sa présence sur le marché du diabète.