Illumina contre Pacific Biosciences : choisir l’entreprise de séquençage génomique de nouvelle génération

Séquençage génomique de nouvelle génération

La médecine est à l’aube d’une transformation portée par la progression rapide des connaissances sur le génome humain.

Le génome est l’ensemble du matériel génétique d’un organisme. Le Projet génome humain a présenté en 2003, après treize ans de travail, une séquence humaine de référence presque complète. Les quelque 3 milliards de dollars correspondaient au programme entier, pas au seul prix d’un examen individuel. En 2007, séquencer un génome humain coûtait environ 1 million de dollars. En 2014, ce coût était d’environ 1 000 dollars et, début 2023, période de cet article, d’environ 600 dollars. Ces montants ne couvrent pas nécessairement toute l’analyse et l’interprétation cliniques. La première séquence humaine de référence réellement complète a été publiée en 2022.

Vous avez peut‑être entendu parler de la loi de Moore, qui a fait des ordinateurs une partie de notre quotidien. Cependant, la baisse des coûts du séquençage a été encore plus spectaculaire.

Le séquençage de nouvelle génération (NGS) permet de lire de nombreux fragments d’ADN en parallèle. L’automatisation et les progrès en chimie, optique, capteurs et traitement des données ont réduit les coûts. Toutes les plateformes ne reposent pas sur des puces de silicium modifiées.

Cette baisse des coûts a eu deux conséquences :

• Davantage de données, grâce au séquençage de génomes provenant de populations et de maladies diverses. L’IA et l’analyse de grands jeux de données aident à les exploiter, même si les populations restent inégalement représentées.
• La possibilité d’utiliser la génomique comme outil diagnostique chez les patients.

Source: Illumina

Connaître la séquence génétique d’une personne aide à identifier des variants associés au fonctionnement du corps et aux maladies. On peut, par exemple, comparer les génomes de cellules saines et cancéreuses.

De grandes études peuvent aussi identifier des facteurs génétiques associés à un risque accru d’Alzheimer. Le génome ne détermine pas, à lui seul, si une personne développera la maladie.

Les technologies de séquençage contribuent aussi au développement de plusieurs domaines de recherche :

• Métagénomique: étude du matériel génétique collectif des communautés microbiennes, notamment celles de l’intestin qui influencent la santé.
• Transcriptomique & Épigénétique: la transcriptomique étudie les ARN exprimés dans des conditions particulières. L’épigénétique examine les modifications de l’ADN et de la chromatine qui affectent l’activité des gènes sans changer la séquence de l’ADN. Si le génome est le plan, ces domaines aident à comprendre son utilisation. Ils sont importants pour la recherche sur les maladies et les troubles métaboliques.
• Agrigénomique: utilisation de la génomique pour améliorer les rendements agricoles et la productivité des animaux d’élevage.
• Études écologiques: évaluation précise de la santé d’un écosystème et de sa diversité génétique.
• Biologie synthétique: création de nouveaux gènes, traits ou organismes entiers avec un objectif précis: par exemple, des bactéries qui mangent le plastique ou des algues productrices de biocarburants.

Historique des entreprises

Les plateformes NGS automatisent la lecture du matériel génétique avec différentes techniques. Cet article compare Illumina à Pacific Biosciences of California, ou PacBio. Ce ne sont pas les seuls fournisseurs : Oxford Nanopore, notamment, propose également des systèmes de séquençage.

Illumina a été fondée en 1999 et PacBio en 2004.

Illumina a longtemps profité de son avance comme premier grand acteur du marché. À l’époque de l’article original, sa capitalisation citée était d’environ 34 milliards de dollars, contre 2,5 milliards pour PacBio. Les chiffres d’installation alors présentés étaient d’environ 21 000 systèmes Illumina et plus de 1 000 systèmes PacBio dans le monde.

Illumina occupe une position forte dans le secteur. En 2018, elle a annoncé un accord d’acquisition de PacBio pour environ 1,2 milliard de dollars. Les autorités craignaient une réduction de la concurrence entre fournisseurs importants de séquençage.

La Federal Trade Commission américaine (FTC) a contesté l’opération en décembre 2019. Les entreprises ont mis fin à l’accord en janvier 2020. L’intérêt de l’indépendance de PacBio pour un actionnaire dépend de son prix d’achat et de la durée de son investissement.

Le modèle rappelle les grands ordinateurs des années 1980 : les équipements sont vendus avec des consommables et des services. Les grands séquenceurs sont chers et demandent des compétences spécialisées, mais ne coûtent pas tous plus de 1 million de dollars. Le prix catalogue annoncé du Revio était de 779 000 dollars. Les clients comprennent les hôpitaux, universités, laboratoires et groupes pharmaceutiques.

Selon l’analogie de l’article, la génomique approche du stade de l’informatique des années 1990. Des séquenceurs moins chers et plus faciles à utiliser peuvent élargir les applications diagnostiques dans de petits centres et les hôpitaux.

La baisse des coûts peut rendre la génomique accessible à de plus petites structures d’analyse. Cela rappelle l’évolution des appareils PCR, de la recherche à un usage généralisé, notamment pendant la pandémie.

Les projections d’Illumina de l’époque estimaient que la pénétration du NGS en diagnostic oncologique passerait de 2% à 8% en 2027. Elles prévoyaient aussi un doublement dans les tests génétiques et une hausse d’environ 50% en santé reproductive et en recherche.

Selon ces estimations de l’entreprise, la pénétration totale ne serait encore que de 14% en 2027, avec une marge de progression. La croissance annuelle projetée était d’environ 18%, permettant un doublement du marché vers 2026–2027. Il s’agissait de prévisions de l’époque, pas de résultats déjà obtenus.

Source: Illumina

Source: PacBio

Technologie

La domination commerciale d’Illumina ne signifie pas que chaque produit est supérieur pour toute application. La précision, le coût et les variants détectables dépendent de la technique et de l’analyse. Les deux entreprises ont présenté des systèmes importants fin 2022.

Source: Illumina

PacBio

PacBio a acquis Omniome en 2021, obtenant sa technologie de lectures courtes sequencing by binding (SBB). Le système Onso a été développé pour les lectures courtes, tandis que le système Revio HiFi utilise la technologie de lectures longues de PacBio, qui ne provenait pas d’Omniome. PacBio annonçait une capacité d’environ 1 300 génomes humains par an avec une couverture de 30×, selon les conditions d’exploitation et d’utilisation prévues. Cela représente environ quatre par jour en moyenne, pas une production quotidienne garantie.

PacBio prévoyait une croissance plus rapide des lectures longues que du marché NGS global. Les affirmations de précision dix fois supérieure concernaient des comparaisons et des mesures précises, pas toutes les applications cliniques.

Source: PacBio

J’ajouterais que le marketing de PacBio pour ce produit est agressif et compare directement ses solutions à celles d’Illumina, comme le montre cet article.

Les lectures longues peuvent faciliter l’analyse des régions complexes et des variants structuraux. Les lectures courtes nécessitent un alignement ou un assemblage informatique, mais les longues demandent aussi de la bioinformatique et une interprétation clinique. Aucune règle générale n’impose 1 000 dollars d’analyse supplémentaire pour rendre diagnostiquement utile un génome de lectures courtes à 500 dollars.

Le coût annoncé du Revio était d’environ 995 dollars de réactifs par génome humain avec une couverture de 30× sous certaines conditions. Ce n’était pas un examen clinique complet à 950 dollars et cela ne supprimait ni l’analyse ni l’interprétation.

Illumina

Illumina a présenté NovaSeq X pour produire de très grands volumes de données. Début 2023, une forte demande pour les premiers appareils était signalée, sans démontrer que toute la production annuelle était déjà vendue.

Les systèmes Illumina utilisent des formats de données standardisés et permettent l’intégration d’outils d’analyse, facilitant les comparaisons entre études et la collaboration entre chercheurs.

Illumina avait déjà achevé le rachat de GRAIL en août 2021. GRAIL a été fondée en 2016 pour développer la détection précoce du cancer par prise de sang. Galleri recherche des signaux de cancer, mais ne détecte pas tous les cas et ne remplace pas le dépistage ou le diagnostic habituel. Après son indépendance, GRAIL avait levé environ 2 milliards de dollars. L’accord annoncé en 2020 était évalué à environ 8 milliards de dollars en numéraire et en actions.

Illumina a conclu l’acquisition en 2021 alors que l’examen réglementaire était en cours. La Commission européenne a interdit l’opération en septembre 2022 par crainte pour la concurrence sur le marché émergent des tests sanguins de détection précoce du cancer. La FTC avait également contesté la transaction. Telle était la situation début 2023, période de l’article.

Au deuxième trimestre 2022, Illumina a comptabilisé 609 millions de dollars de provisions juridiques : 453 millions pour une éventuelle amende de la Commission et 156 millions pour l’accord avec BGI. Le total n’était pas une amende européenne. Début 2023 existait aussi le risque de devoir séparer à nouveau GRAIL. Selon l’auteur, cette gestion soulevait des questions sur la stratégie et la maîtrise du risque réglementaire.

Différences stratégiques entre Illumina et PacBio dans le NGS

PacBio développe une stratégie propre axée sur des lectures longues de haute précision, tandis qu’Illumina met en avant de grands volumes de données à faible coût. Cela ne signifie pas que les données d’Illumina sont peu fiables. La maturation du marché peut justifier des équipements spécialisés pour certaines applications.

Dans l’analogie technologique, Illumina ressemble à un Microsoft (MSFT ) polyvalent avec une grande base d’utilisateurs, et PacBio à un Apple (AAPL ) spécialisé, axé sur les performances.

Comparaisons commerciales

Situation concurrentielle

Les lectures longues précises de PacBio peuvent avantager certaines applications diagnostiques. Sa direction estimait alors que la pénétration en génomique humaine pouvait passer de 5% à 10% et en oncologie de 1% à 5%. C’étaient des objectifs de l’entreprise.

Les objectifs peuvent être ambitieux, mais je vois des avantages pour PacBio dans les analyses qui bénéficient particulièrement des lectures longues.

L’avantage d’Illumina semble davantage lié aux coûts et à l’échelle. Pour NovaSeq X, environ 200 dollars de consommables de séquençage par génome humain étaient annoncés, avec une cellule de flux particulière et certaines hypothèses de production. Ce montant ne couvre pas l’analyse clinique entière. Un séquençage moins cher peut néanmoins faciliter les usages médicaux.

Un coût moindre peut aussi soutenir des programmes génomiques à l’échelle d’une population, éventuellement à partir des nouveau-nés. Leur réalisation dépend également de l’utilité clinique, du consentement et des infrastructures, pas seulement du prix des consommables.

Je considère possible que la demande dépasse les attentes d’alors, comme la diffusion du PC a surpris beaucoup de monde au début des années 1990. L’usage plus fréquent des données génomiques dans les dix ans suivant 2023 pour l’alimentation individuelle, le dosage des médicaments ou l’évaluation de prédispositions aux infections et au cancer ne me surprendrait pas. Il s’agit d’une prévision, pas d’une certitude.

Valorisation

Illumina : à l’époque de l’article original, le cours était plus de 50% sous son sommet de juillet 2021 et relativement stable sur le semestre précédent. Le ratio cours/chiffre d’affaires cité était de 7,3.

La comparaison historique indiquait une croissance moyenne des revenus de 14,1% par an sur dix ans. Cela ne signifie pas une progression aussi rapide chaque année.

ILMN Graphique du prix

La question principale est la rentabilité. L’achat de GRAIL, une possible amende européenne pouvant atteindre 10% du chiffre d’affaires annuel consolidé et le risque de séparation forcée pesaient sur la valorisation début 2023.

Illumina conservait une forte position NGS et un grand budget de R&D; le marché était alors censé doubler en quatre à cinq ans. L’entreprise cherchait à ramener le coût du séquençage d’environ 600 à 200 dollars par génome, soit un tiers. Si le rapport prix/performances continue de progresser, je m’attends à ce qu’elle demeure un fournisseur important pour la recherche et la médecine.

PacBio a connu des fluctuations de cours encore plus fortes au cours des deux années précédant l’article.

Les cours historiques cités étaient de 3,73 dollars par action en juin 2020, 34,97 en juin 2021, 4,37 en juillet 2022 et environ 11,21 début 2023. La hausse de 2021 coïncidait avec un intérêt marqué pour la biotechnologie et les tests génétiques pendant la pandémie.

PACB Graphique du prix

La comparaison historique indiquait une croissance moyenne annuelle des revenus d’environ 9,9% sur les cinq années précédentes.

Avec les chiffres de l’époque, PacBio était plus chère par rapport à ses revenus qu’Illumina : son ratio cours/chiffre d’affaires était d’environ 18,3. De 2017 à 2021, seule 2020 affichait un bénéfice net. Le bénéfice de 29,4 millions de dollars et les flux de trésorerie opérationnels positifs cette année-là étaient fortement influencés par les paiements d’Illumina liés à l’accord annulé. Ils ne prouvaient pas une rentabilité opérationnelle durable.

Le financement de 900 millions de dollars de SoftBank en 2021 a renforcé la liquidité, mais reposait sur des obligations convertibles à 1,5% d’intérêt, échéance 2028. Ce n’était ni un cadeau sans conditions ni une garantie contre de futurs besoins de financement.

Laquelle choisir ?

Les deux entreprises possèdent des technologies avancées et des forces différentes. Elles se concurrencent dans certaines applications, mais affrontent aussi d’autres fournisseurs, notamment Oxford Nanopore.

Des entreprises plus récentes cherchent aussi à entrer, comme Ultima Genomics. L’accès à un marché aux méthodes de laboratoire établies et aux exigences de validation élevées est difficile, comme le montre l’expansion de PacBio aux côtés d’Illumina.

J’ai utilisé l’analogie avec les entreprises technologiques des années 1980–1990. Illumina rappelle Intel (INTC ) ou Microsoft à cette époque. Une technologie centrale solide et une grande base d’utilisateurs contribuent à façonner les pratiques du secteur.

Les objections concurrentielles des régulateurs rappellent les anciens débats sur le pouvoir de marché de Microsoft. Début 2023, l’issue du dossier GRAIL pouvait déclencher de nouvelles baisses du cours ou un redressement.

Des coûts réduits et de nouvelles applications peuvent élargir le marché, dont Illumina peut chercher à capter une grande part. Sa base installée aide à répartir les coûts fixes de production et de développement sur davantage de ventes.

Selon mon appréciation d’investissement, la forte position d’Illumina peut soutenir les rendements à long terme si elle persiste et se transforme en croissance rentable. Les investisseurs moins tolérants au risque pouvaient alors préférer davantage de clarté sur GRAIL.

PacBio est une option plus risquée et a eu du mal à atteindre une rentabilité durable. Le financement de SoftBank pendant l’essor biotechnologique de la pandémie a renforcé la trésorerie, mais ajouté de la dette et un risque de dilution future des actionnaires.

Malgré ses difficultés financières, PacBio a développé une technologie capable de concurrencer Illumina et d’être supérieure dans certaines applications de lectures longues. J’y vois un accomplissement compte tenu de son budget de R&D beaucoup plus faible.

Je vois donc des possibilités dans son expansion en oncologie et en santé humaine.

L’analogie rappelle Apple dans les années 1990 : une entreprise techniquement forte mais en grande difficulté financière en 1995–1997, soutenue par une restructuration, du financement et une nouvelle stratégie.

La croissance ultérieure d’Apple s’est appuyée sur l’innovation continue et des produits attirant initialement aussi les professionnels privilégiant les performances aux économies. L’analogie ne prédit pas le même parcours à PacBio.

Je considère donc PacBio comme un investissement au risque et au rendement potentiel supérieurs à ceux d’Illumina. L’entreprise peut manquer ses objectifs d’adoption diagnostique des lectures longues ou réussir et croître plus vite que le marché NGS global.

Un tel investissement demande de tolérer de fortes fluctuations de cours et de comprendre le séquençage. Le succès à long terme de PacBio dépend de la précision, du coût, de la facilité d’utilisation et de l’adoption commerciale face aux solutions concurrentes.