Biotechnologie
Audition restaurée chez les enfants sourds grâce à un essai clinique de thérapie génique
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Une nouvelle étude a démontré l’efficacité de la thérapie génique dans la récupération de l’audition pour les personnes souffrant de surdité héréditaire appelée DFNB9, un problème important étant donné que plus de 1,5 milliard de personnes sont affectées par la perte auditive dans le monde. Parmi elles, environ 26 millions souffrent de surdité congénitale, c’est‑à‑dire une perte auditive présente à la naissance.
De plus, chez l’homme, la perte auditive neurosensorielle (perte auditive due à des dommages à l’oreille interne) est l’un des déficits sensoriels les plus courants. Dans les pays développés, ce type de perte auditive touche un à deux nouveau-nés sur 1000.
Le premier gène de la surdité a été découvert au cours des dernières décennies, et depuis, plus de 120 gènes ont été associés à la cause de la perte auditive non syndromique, qui est une perte auditive partielle ou totale qui n’est pas associée à d’autres signes ou symptômes.
Aujourd’hui, la DFNB9 ou surdité autosomique récessive 9 (DFNB9) se caractérise par deux principaux traits: une perte auditive non syndromique bilatérale avant que l’individu n’ait développé l’usage du langage, et une neuropathie auditive non syndromique sensible à la température, moins courante.
Cette surdité héréditaire survient généralement au cours des deux premières années de vie sous forme de neuropathie auditive. Ce handicap est causé par des variantes pathogènes de la séquence du gène otoférine (OTOF), qui fait 21 kb. Il est principalement exprimé dans les cellules ciliées internes de la cochlée et du cerveau et peut être impliqué dans le trafic des vésicules synaptiques. Les mutations de ce gène (otoférine) provoquent la DFNB9.
Aujourd’hui, pour traiter ce handicap, des chercheurs de Mass Eye and Ear ont mené une nouvelle étude. Membre de Mass General Brigham, Mass Eye and Ear est un hôpital spécialisé basé à Boston qui se concentre sur l’ophtalmologie (soins des yeux), l’oto‑rhinolaryngologie (soins du nez, des oreilles et de la gorge) et la médecine et la recherche associées. Ce centre international a été fondé en 1824 et est un hôpital universitaire de la Harvard Medical School.
L’hôpital universitaire spécialisé a lancé l’essai clinique il y a plus d’un an, étant le premier à utiliser la thérapie génique sur un enfant atteint de DFNB9. Il possède également le plus grand nombre de patients traités et le suivi le plus long à ce jour.
L’essai a été mené en collaboration avec le Eye & ENT Hospital of Fudan University (FDEENT) à Shanghai, Chine. L’essai s’est déroulé en Chine et a rapporté que cinq des six enfants traités par thérapie génique ont montré une récupération de l’audition et des améliorations de la reconnaissance de la parole. Selon les résultats, publiés dans The Lancet le 24 janvier et qui seront également présentés plus tard cette semaine lors de la réunion annuelle de l’Association for Research in Otolaryngology, l’étude n’a signalé aucune toxicité limitant la dose.
Actuellement, aucun médicament n’est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis pour traiter la surdité héréditaire, ce qui conduit à la découverte de nouvelles solutions comme les thérapies géniques. Cette technologie novatrice s’avère être un traitement efficace pour les patients atteints d’une forme spécifique de surdité autosomique récessive causée par des mutations du gène OTOF (otoférine), appelée DFNB9.
Un aperçu de la thérapie génique
Avant d’approfondir les résultats de l’étude, examinons d’abord la thérapie génique. Ce type de traitement des maladies modifie les gènes à l’intérieur des cellules du corps, soit en remplaçant un gène défectueux, soit en ajoutant un nouveau gène pour guérir ou combattre les maladies plus efficacement.
Les gènes contiennent de l’ADN (acide désoxyribonucléique), qui est une molécule portant toutes les informations nécessaires au développement et au fonctionnement d’un organisme. Lorsqu’ils ne fonctionnent pas correctement, ils provoquent des maladies. En thérapie génique, l’approche peut consister à remplacer le gène défectueux ou à ajouter un nouveau gène pour guérir la maladie ou aider le corps à mieux lutter contre la maladie.
Les chercheurs cherchent à remplacer les gènes mutés parce qu’ils fonctionnent mal ou ne fonctionnent pas du tout. Par exemple, de nombreux types de cancer sont liés à un gène p53 défectueux, qui empêche la croissance tumorale. Ainsi, en remplaçant ce gène défectueux, les cellules cancéreuses peuvent être incitées à mourir.
Une autre méthode consiste à corriger les gènes mutés qui causent des maladies chez un individu. Si les médecins désactivent le gène particulièrement responsable, il cessera de favoriser la maladie. Le système immunitaire pourrait également être entraîné à reconnaître les cellules malades et à les attaquer.
De cette façon, la thérapie génique offre un grand potentiel pour traiter de nombreuses maladies, telles que les maladies cardiaques, le diabète, le cancer, la mucoviscidose, l’hémophilie et le SIDA.
Cependant, elle n’est pas encore largement utilisée. Par exemple, aux États‑Unis, elle n’est actuellement disponible que dans le cadre d’essais cliniques, qui sont surveillés par la FDA et les National Institutes of Health (NIH). Les chercheurs du monde entier continuent d’étudier comment utiliser la thérapie génique en toute sécurité et son impact.
En ce qui concerne la méthode utilisée pour transférer le matériel génétique dans les cellules, il existe deux types: les vecteurs viraux et non viraux.
Les vecteurs viraux, qui ont connu un succès clinique au début des années 90, ont été utilisés pour les maladies aiguës et chroniques. Ces vecteurs peuvent être optimisés pour permettre le ciblage spécifique des tissus, l’intégration chromosomique à un emplacement particulier, et une infection efficace des cellules en division comme des cellules non divisées à long terme.
En revanche, les méthodes de livraison de gènes non virales utilisent des composés naturels et sont relativement sûres. Elles présentent également une faible immunogénicité, c’est‑à‑dire la capacité d’un antigène à déclencher des réponses immunitaires du corps. Elles bénéficient en outre de l’absence de limitation de taille d’insertion d’ADN, mais sont limitées par une faible efficacité de transfert de gènes.
Bien que la thérapie génique soit extrêmement bénéfique, elle n’est pas exempte de problèmes. Parce que la thérapie génique implique l’utilisation d’un vecteur comme vecteur de transport, le corps peut reconnaître le vecteur nouvellement introduit (comme les virus) comme un intrus et l’attaquer, provoquant inflammation et même défaillance d’organes.
Il existe également la possibilité d’éditions génétiques non intentionnelles. Ce hors-cible peut entraîner de graves problèmes de santé tels que le cancer.
Le coût élevé de la thérapie génique constitue un autre inconvénient majeur, car le prix de ce traitement peut facilement atteindre plusieurs millions de dollars. Ainsi, peu de personnes peuvent se le permettre. Les entreprises de thérapie génique justifient toutefois ce prix en invoquant l’amélioration considérable de la qualité de vie offerte par ce traitement novateur. Cela dit, on s’attend à ce que les coûts diminuent une fois que des produits seront développés pour des maladies plus répandues avec des populations de patients plus importantes.
Au fil des années, la thérapie génique a aidé des bébés nés avec des maladies rétiniennes menant à la cécité totale, a programmé des cellules immunitaires pour reconnaître et cibler les cellules présentant des mutations cancéreuses, et a permis de traiter des troubles sanguins comme la drépanocytose et la bêta‑thalassémie grâce à l’édition de précision. La thérapie génique montre également des résultats prometteurs pour contrer une maladie neurodégénérative potentiellement mortelle comme l’atrophie musculaire spinale (SMA) en délivrant les instructions génétiques nécessaires directement aux cellules du corps.
Ainsi, en manipulant l’expression d’un gène ou en modifiant les propriétés biologiques des cellules vivantes, la thérapie génique continue de montrer un grand potentiel et constitue un domaine de recherche actif visant à développer de nouveaux traitements efficaces pour une variété de maladies.
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Résultats « Vraiment remarquables » de l’étude
Revenons maintenant à l’étude menée par le Mass Eye and Ear basé aux États‑Unis et le Eye & ENT Hospital of Fudan University basé en Chine, qui a été financée par Shanghai Refreshgene Therapeutics, la National Natural Science Foundation of China, le National Key R&D Program of China, et la Science and Technology Commission of Shanghai Municipality.
Chez les enfants nés avec une perte auditive, 50 % à 60 % du handicap est dû à la génétique. La DFNB9 en est un exemple, une maladie génétique causée par la mutation du gène OTOF. Cette maladie résulte d’une incapacité à produire une protéine otoférine fonctionnelle, car la protéine otoférine est nécessaire à la transmission des signaux sonores de l’oreille au cerveau.
Selon Zheng‑Yi Chen, DPhil, scientifique associé aux Eaton‑Peabody Laboratories (EPL) de Mass Eye and Ear, l’incapacité des enfants à entendre peut entraîner un développement cérébral anormal sans intervention.
Cet AAV, capable d’être ingénieré pour accomplir des fonctions spécifiques en thérapie génique, s’est avéré à la fois efficace et sûr lors d’essais cliniques.
L’AAV transportait une version du gène humain OTOF, que les chercheurs ont introduite dans les oreilles internes des patients via une procédure chirurgicale spécialisée utilisant une injection unique du vecteur viral à des doses variables.
All the children in the trial had total deafness, with an average auditory brainstem response (ABR) threshold of over 95 decibels. However, after 26 weeks, five out of six children showed significant hearing recovery, evidenced by a 40-57 decibel reduction in their ABR testing. Additionally, there were marked improvements in their speech perception, and their ability to engage in normal conversations was effectively restored.
“Les résultats de cette étude sont vraiment remarquables. Nous avons vu la capacité auditive des enfants s’améliorer de façon spectaculaire semaine après semaine, ainsi que la récupération de leur parole.”
– Chen, qui est également professeur associé d’oto‑rhinolaryngologie à la Harvard Medical School
En ce qui concerne les signes de toxicités sévères pendant la thérapie, aucune toxicité limitant la dose n’a été observée. Cependant, un suivi des patients a révélé 48 événements indésirables. La majorité de ces événements (96 %) étaient de faible gravité, tandis que le reste était temporaire sans impact à long terme.
Cette étude, qui est la première à lancer l’essai clinique de la thérapie génique OTOF, démontre réellement l’efficacité de la thérapie génique ainsi que des preuves de son utilisation sûre dans le traitement de la DFNB9. Mais ce n’est pas tout. Ce traitement a également le potentiel d’être appliqué à d’autres formes de perte auditive génétique.
« Je suis vraiment enthousiaste à l’idée de notre travail futur sur d’autres formes de perte auditive génétique afin d’apporter des traitements à davantage de patients. »
– Yilai Shu, qui est l’auteur principal de l’étude
Shu est le directeur adjoint du FDEENT et, avant cela, a été chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Chen à Mass Eye and Ear.
En plus de démontrer le potentiel de la thérapie génique dans la perte auditive, l’étude contribue également à la compréhension de la sécurité de l’insertion d’AAV dans l’oreille interne humaine. En général, les AAV ont une limite de taille de gène, mais dans ce cas, un vecteur double AAV transportant avec succès deux fragments du gène OTOF est remarquable, ouvrant la voie à son utilisation avec d’autres gènes volumineux qui pourraient être trop grands pour le vecteur.
Dans l’étape suivante, les chercheurs prévoient d’augmenter la taille de l’échantillon de l’essai clinique et de suivre leurs résultats sur une période plus longue. Chen a déclaré:
« Depuis l’invention des implants cochléaires il y a 60 ans, aucun traitement efficace contre la surdité n’avait été disponible. C’est une étape majeure qui symbolise une nouvelle ère dans la lutte contre tous les types de perte auditive. »
Entreprises utilisant la thérapie génique pour développer des solutions
Examinons maintenant quelques noms de premier plan qui utilisent cette technologie novatrice pour développer des solutions aux déficiences humaines, y compris les prothèses, la perte auditive, la perte de la vue, et plus encore.
#1. Spark Therapeutics
Acquise par le géant pharmaceutique suisse Roche en 2019 pour 4,8 milliards de dollars, Spark Therapeutics est connue pour avoir reçu la première autorisation de la FDA pour traiter les troubles rétiniens héréditaires en 2017. La solution était Luxturna, une thérapie génique pour une forme rare de cécité héréditaire. Bien qu’il s’agisse d’un traitement coûteux, plus de 300 yeux ont été traités, et il continue de montrer des résultats incroyables, les patients conservant leur vision améliorée plusieurs années plus tard.
Scindée du Children’s Hospital of Philadelphia il y a plus d’une décennie, Spark se concentre désormais sur une nouvelle gamme de produits visant à apporter des thérapies géniques aux maladies qui touchent des populations de patients beaucoup plus importantes. L’année dernière, l’entreprise a lancé son plus grand projet à ce jour, un centre d’innovation en thérapie génique de 575 millions de dollars à Philadelphie. Le deuxième produit de Spark sur le marché pourrait être un traitement expérimental de l’hémophilie B qu’elle a concédé sous licence à Pfizer (PFE ) en 2014. Parallèlement, le candidat de thérapie génique pour l’hémophilie A de l’entreprise est en phase 3 d’essais cliniques, et un autre pour la maladie de Pompe en est aux débuts.
#2. Editas Medicine
Cette entreprise exploite la thérapie génique pour les personnes atteintes de maladies graves. Editas Medicine (EDIT ) travaille avec les nucléases CRISPR Cas9 et Cas12a, qui offrent un accès à une variété de mutations génétiques. Récemment, l’entreprise a partagé des données préliminaires pour son candidat édité génétiquement renizgamglogene autogedtemcel (reni-cel), conçu pour lutter contre la drépanocytose (SCD). Le mois dernier, Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) a signé un accord de licence de 100 millions de dollars avec Editas pour utiliser sa technologie d’édition génétique Cas9.
EDIT Graphique du prix
Les actions de la société d’édition du génome se négocient actuellement à 7,63 $, en baisse de 24,68 % depuis le début de l’année (YTD). Editas a déclaré un chiffre d’affaires sur douze mois (TTM) de 24,61 millions de dollars et possède un BPA (TTM) de -2,71 et un PER (TTM) de -2,82.
Cliquez ici pour tout savoir sur l’investissement dans Editas Medicine.
#3. Voyager Therapeutics
Cette société se spécialise dans l’ingénierie des vecteurs AAV et développe des capsides AAV de nouvelle génération pour les thérapies géniques. Plus tôt cette année, Novartis a signé une collaboration et un accord de licence de capsides d’une valeur de 1,3 milliard de dollars avec Voyager pour développer des thérapies géniques contre la maladie de Huntington et la SMA.
VYGR Graphique du prix
Avec une capitalisation boursière de 409,825 millions de dollars, les actions de Voyager se négocient à 7,60, en baisse de 9,95 % YTD. L’entreprise a déclaré un chiffre d’affaires (TTM) de 158,39 millions de dollars et possède un BPA (TTM) de 1,24 et un PER (TTM) de 6,11.
Réflexions finales
La thérapie génique est la principale tendance pharmaceutique, et pour une bonne raison. Ce domaine en constante évolution devient un axe important de l’industrie de la santé grâce à sa capacité à traiter des affections comme la perte auditive en éditant les mutations qui les provoquent.
Bien qu’il y ait plusieurs défis à relever, à mesure que le domaine de la thérapie génique continue de s’étendre, nous disposerons de traitements qui changent la vie et qui n’étaient auparavant pas possibles, transformant ainsi complètement le secteur de la santé.
