Une nouvelle thérapie d’édition génétique pourrait combattre le cholestérol élevé

Un rapport d’une société biotechnologique basée dans le Massachusetts, Verve Therapeutics , a montré que l’édition génétique peut réduire de façon notable les niveaux de cholestérol chez les patients, et ce en toute sécurité. L’entreprise a partagé les résultats du traitement expérimental de réduction du cholestérol utilisant l’édition génétique lors d’une réunion de l’American Heart Association. 

Cela faisait partie d’une expérience où une poignée de patients atteints de maladies cardiaques graves, provoquant des douleurs thoraciques et des infarctus, ont volontairement reçu un traitement utilisant l’édition génétique après que les médicaments hypocholestérolémiants n’ont pas réussi à réduire leur cholestérol au niveau recommandé par les cardiologues.

Le cholestérol est une substance cireuse présente dans les cellules de votre sang. Il est nécessaire à votre corps pour construire des cellules saines et produire la vitamine D ainsi que les hormones. Cependant, des niveaux élevés de cholestérol dans le sang entraînent le dépôt de graisses dans les vaisseaux sanguins. Cela rétrécit ou bloque vos artères, augmentant votre risque de maladie cardiaque ou d’AVC, deux des principales causes de décès aux États‑Unis.

Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), presque 2 adultes sur 5 aux États‑Unis ont un cholestérol élevé.

Compte tenu de la gravité de la situation, les scientifiques et les chercheurs ont exploité de nouvelles technologies pour traiter ce problème. En plus des modifications du mode de vie, telles qu’une alimentation saine et de l’exercice régulier, les approches traditionnelles pour réduire le cholestérol comprennent des médicaments comme les statines, l’ézétimibe et les inhibiteurs de PCSK9.

Ces dernières années, les technologies d’édition génétique ont montré des promesses pour traiter les facteurs génétiques qui contribuent à des niveaux élevés de cholestérol, comme cela s’est produit dans cette expérience, qui est sans précédent chez les patients.

L’édition génétique ou l’édition du génome consiste à modifier l’ADN d’organismes tels que les plantes, les animaux et les bactéries. Ces technologies permettent aux scientifiques d’ajouter, de supprimer ou de modifier du matériel génétique à un endroit précis du génome. Les scientifiques utilisent l’édition du génome pour étudier les maladies affectant les humains et développer des traitements pour les prévenir et les soigner.

Alors que les technologies d’édition du génome ont été développées il y a plusieurs décennies, ce n’est que récemment que CRISPR est apparu comme la technique populaire d’édition de l’ADN. En raison de ce nouvel outil d’édition du génome, moins cher, plus simple, plus rapide, plus efficace et plus précis que les autres méthodes, de nombreux scientifiques utilisent désormais la technique des Répétitions Courtes Palindromiques Groupées et Régulièrement Interspacées (CRISPR).

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Traitement d’édition génétique réduit le cholestérol

Aujourd’hui, dans la dernière expérience, Verve Therapeutics a fait participer dix patients à l’essai en Nouvelle-Zélande et au Royaume-Uni. Ces patients avaient un âge moyen de 54 ans et une anomalie génétique appelée hypercholestérolémie familiale (HF) qui touche environ un million de personnes aux États‑Unis. 

Sous la direction du PDG de Verve, le Dr Sekar Kathiresan, dans cette nouvelle étude, les patients ont reçu une infusion unique de nanoparticules lipidiques microscopiques, contenant une usine moléculaire. Cette usine moléculaire sert à éditer un gène spécifique du foie, lieu de la synthèse du cholestérol.

Ce gène est le PCSK9, qui est responsable de l’augmentation du mauvais type de cholestérol, c’est‑à‑dire le cholestérol LDL (lipoprotéine de basse densité). Le traitement a utilisé une forme nouvelle et plus précise de CRISPR appelée édition de base pour inactiver le PCSK9.

Dans cette expérience, l’idée était de bloquer le gène PCSK9 en transportant les nanoparticules lipidiques directement au foie via le sang. Lorsqu’elles pénètrent dans les cellules hépatiques et s’ouvrent pour révéler deux molécules, l’une dirige l’ADN pour fabriquer un outil d’édition génétique tandis que l’autre sert de guide pour amener cet outil au gène PCSK9 à éditer.

Considéré par beaucoup comme « presque de la science-fiction », le traitement unique de réduction du cholestérol désactive le gène PCSK9 pour une protection à vie contre les maladies cardiaques. Selon Verve, il s’agit de la « première preuve jamais obtenue » de réécriture d’une seule lettre d’ADN dans le foie humain avec un effet clinique. 

« C’est une percée d’avoir démontré chez l’homme que l’édition de base in vivo fonctionne efficacement dans le foie. »

– Gerald Schwank, chercheur en édition génétique à l’Université de Zurich (non impliqué dans l’essai clinique)

Dans ce petit essai, les patients n’ont pas reçu la même dose, mais des doses variables. Ceux qui ont reçu des doses plus faibles n’ont pas observé de résultats significatifs. En revanche, trois patients ayant reçu les doses les plus élevées ont vu leurs niveaux de LDL chuter de façon importante. La dose la plus élevée a entraîné une réduction de 55 %, et la suivante a entraîné des réductions de 39 % et 48 %.

« Cette stratégie pourrait être révolutionnaire. Mais nous devons nous assurer qu’elle est sûre. »

– Karol Watson, cardiologue à l’UCLA

Si l’on examine les patients ayant reçu les doses supérieures, l’étude montre qu’ils ont présenté des symptômes grippaux pendant quelques heures. Parmi eux, deux patients ont eu des événements indésirables graves ; un patient a subi un arrêt cardiaque un peu plus d’un mois après l’infusion, tandis que l’autre a eu un infarctus le jour suivant l’infusion. L’examen post‑mortem a révélé que le premier présentait de nombreuses artères coronaires obstruées, tandis que le second ressentait des douleurs thoraciques mais ne les a pas signalées. Le comité indépendant de sécurité et de surveillance des données de l’essai a considéré ces événements comme le résultat de la maladie cardiaque sévère sous‑jacente du patient et a décidé de poursuivre l’étude.

L’entreprise prévoit d’inscrire davantage de patients dans son étude l’an prochain et de lancer un essai plus vaste en 2025. Fin de l’année dernière, la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis a suspendé le démarrage de l’essai, pour le lever cette année, permettant à Verve Therapeutics de commencer à recruter des patients aux États‑Unis également. Le régulateur américain a donné son feu vert après que l’entreprise a partagé des informations et des données montrant que l’édition génétique n’altère pas l’ADN des spermatozoïdes et des ovules. 

L’avenir prometteur de l’édition génétique en cardiologie préventive

Il y a une décennie, lorsque les chercheurs ont commencé à étudier le problème, ils ont découvert des individus rares mais en bonne santé présentant des niveaux de cholestérol incroyablement bas en raison d’une mutation du gène PCSK9 non fonctionnel, ce qui protégeait ces personnes des maladies cardiaques. Cela a conduit à la création d’anticorps bloquant le PCSK9 que les patients s’injectaient une fois par semaine. Au fil des ans, le développement a abouti à des injections d’ARN administrées deux fois par an pour empêcher la production du gène.

Une étude début 2018 de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie a montré qu’en utilisant l’édition de base, nous pouvons imiter les effets protecteurs d’une mutation génétique — perte de fonction du gène ANGPTL3, qui réduit les niveaux de cholestérol et les risques de maladies cardiaques. 

Selon les cardiologues et les experts en édition génétique, ces traitements ont le potentiel de transformer la cardiologie préventive.

« Même pour les vétérans chevronnés de ce domaine comme moi, c’est un jour dont nous nous souviendrons. Je vois aujourd’hui le franchissement d’un Rubicon de façon positive. Ce n’est pas un petit pas. C’est un bond vers de nouveaux territoires. »

– Fyodor D. Urnov, éditeur génétique à l’Innovative Genomics Institute à Berkeley, Californie

Les résultats de cette expérience pourraient être très bénéfiques pour des millions de patients dans le monde qui luttent contre les maladies cardiaques, qui restent une cause majeure de décès. Aux États‑Unis seulement, on enregistre plus de 800 000 personnes subissant un infarctus chaque année.

Les données prometteuses de l’essai et le potentiel du traitement ont conduit le géant pharmaceutique Eli Lilly à apporter une contribution de 60 millions de dollars pour collaborer avec Verve Therapeutics. Mais ce n’est pas tout. L’entreprise a également choisi d’acquérir des droits supplémentaires sur les programmes de Verve pour 250 millions de dollars supplémentaires.

Le directeur scientifique et médical d’Eli Lilly, le Dr Daniel Skovronsky, a déclaré dans une interview que jusqu’à présent, l’édition génétique était considérée comme un traitement réservé aux « maladies très rares où il n’existe aucun autre traitement ». Mais elle peut désormais être utilisée pour des maladies plus courantes, à condition que cette technique soit rendue « sûre et largement disponible ».

Ce traitement peut être extrêmement bénéfique pour les jeunes, en particulier ceux présentant des niveaux de cholestérol génétiquement élevés et des risques à vie très élevés. L’édition génétique précoce chez les jeunes patients pourrait empêcher le durcissement des artères. « Cela pourrait être un médicament incroyable », a déclaré le Dr Martha Gulati, directrice de la cardiologie préventive au Smidt Heart Institute du Cedars‑Sinai Medical Center à Los Angeles. Elle n’a pas participé à l’essai et est présidente de l’American Society for Preventive Cardiology. Cependant, cela reste encore du futur, car il faut encore vérifier si l’édition génétique est sûre, efficace et durable.

Ainsi, bien que prometteur, la sécurité demeure la préoccupation principale, les experts évoquant les effets hors cible du traitement, qui impliquent une édition non intentionnelle de gènes pouvant potentiellement entraîner des problèmes de santé comme le cancer, créant ainsi de nombreuses incertitudes. Cependant, selon l’entreprise, aucun effet hors cible n’a été détecté dans les cellules hépatiques humaines, et le risque est très faible. 

Le premier patient a été traité il y a seulement six mois, bien qu’une étude antérieure sur des singes d’une durée de deux ans et demi ait réduit le mauvais cholestérol jusqu’à 69 % et montré des résultats persistants. Il existe également des inquiétudes concernant le coût du traitement, étant donné que certaines thérapies géniques approuvées affichent des prix de plusieurs millions de dollars.

Cela dit, les résultats ont été assez impressionnants et enthousiasmants, ce traitement remarquable ayant le potentiel d’offrir une nouvelle méthode puissante pour prévenir les infarctus et les AVC. C’est clairement seulement le début, car davantage d’essais sur un éventail plus large de patients doivent encore être menés. 

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Entreprises s’attaquant au problème du cholestérol par des moyens de recherche intensifs uniques

Voyons maintenant quelques noms de premier plan qui recherchent des solutions novatrices pour résoudre ce grave problème de cholestérol chez les adultes et les jeunes générations. 

#1. Amgen

The biotechnology company develops and manufactures various human therapeutics and is known for its work in cardiovascular diseases. Back in 2015, the FDA a approuvé le médicament hypocholestérolémiant d’Amgen (AMGN ) called Repatha Injection that inhibits PCSK9. In 2021, Repatha gained FDA approval to reduce bad cholesterol for pediatric patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH). 

Avec une capitalisation boursière de 151,9 milliards de dollars, les actions AMGN se négocient à 283,90 $, en hausse de 8 % cette année. L’entreprise a enregistré un chiffre d’affaires sur les douze derniers mois (TTM) de 26,833 milliards de dollars, avec un BPA (TTM) de 14,07, un PER (TTM) de 20,18 et un ROE (TTM) de 133,80 %. Amgen verse également un rendement de dividende de 3,17 %.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron participe au développement de médicaments ciblant le PCSK9 pour réduire le cholestérol LDL. En 2021, la FDA a approuvé Evkeeza pour traiter les patients adultes et pédiatriques atteints d’une forme rare et héréditaire d’hypercholestérolémie. Plus tôt cette année, l’agence fédérale a également approuvé l’usage élargi de son médicament chez les enfants de 5 à 11 ans.

Avec une capitalisation boursière de 92,55 milliards de dollars, les actions REGN se négocient à 849,53 $, en hausse de 17,75 % cette année. L’entreprise a enregistré un chiffre d’affaires sur les douze derniers mois (TTM) de 13,097 milliards de dollars, avec un BPA (TTM) de 35,05, un PER (TTM) de 24,24 et un ROE (TTM) de 17,22 %.

#3. AstraZeneca

L’entreprise pharmaceutique, axée sur les maladies cardiovasculaires et métaboliques, a révélé l’année dernière que son AZD8233 réduisait les niveaux de cholestérol LDL de 73 %. Cette année, AstraZeneca (AZN ) a signé un accord de trois ans avec une biotech chinoise pour travailler sur de nouveaux médicaments ciblant l’hypercholestérolémie.

Avec une capitalisation boursière de 206,14 milliards de dollars, les actions AZN se négocient à 67,40 $, en baisse de 1,92 % cette année. L’entreprise a enregistré un chiffre d’affaires sur les douze derniers mois (TTM) de 44,99 milliards de dollars, avec un BPA (TTM) de 1,89, un PER (TTM) de 35,19 et un ROE (TTM) de 16,30 %. AstraZeneca verse également un rendement de dividende de 2,18 %.

#4. Pfizer 

Le géant pharmaceutique a été impliqué dans la recherche liée aux médicaments hypocholestérolémiants et, en 2021, a annoncé les résultats préliminaires de l’étude de phase 2b de son traitement antisens investigateur appelé vupanorsen pour réduire le cholestérol non-HDL.

Avec une capitalisation boursière de 160,4 milliards de dollars, les actions PFE se négocient à 28,50 $, en baisse de 44,56 % cette année. L’entreprise a enregistré un chiffre d’affaires sur les douze derniers mois (TTM) de 68,538 milliards de dollars, avec un BPA (TTM) de 1,82, un PER (TTM) de 15,6 et un ROE (TTM) de 11,05 %. Pfizer (PFE ) verse également un rendement de dividende de 5,91 %.

#5. Novartis

Cette entreprise mondiale de santé a été impliquée dans la recherche et le développement dans le domaine de la gestion du cholestérol. En août de cette année, Novartis a présenté de nouvelles données à long terme sur Leqvio (inclisiran) qui ont démontré son efficacité et sa sécurité constantes dans la réduction du cholestérol LDL au-delà de six ans de traitement lorsqu’il est utilisé deux fois par an en complément d’une thérapie par statines.

Avec une capitalisation boursière de 224,445 milliards de dollars, les actions NVS se négocient à 98,87 $, en hausse de 8,63 % en 2023. L’entreprise a enregistré un chiffre d’affaires sur les douze derniers mois (TTM) de 47,885 milliards de dollars, avec un BPA (TTM) de 3,59, un PER (TTM) de 27,42 et un ROE (TTM) de 14,94 %. Novartis verse également un rendement de dividende de 3,55 %.

D’autres entreprises actives dans ce domaine sont la société pharmaceutique Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), la société biopharmaceutique Esperion Therapeutics et Merck & Co., parmi bien d’autres.

Dans l’ensemble, à mesure que la communauté scientifique continue d’explorer les implications complètes de cette percée, la promesse de l’édition génétique en médecine devient de plus en plus évidente.

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