CRISPR Therapeutics contre Editas Medicine

Hype de l’édition génétique

L’édition génétique est depuis un certain temps saluée comme la nouvelle frontière de la médecine. L’enthousiasme maximal des investisseurs à ce sujet était au début de 2020, les actions associées s’étant depuis refroidies. Quel que soit le sentiment du marché, l’édition génétique reste un enjeu majeur pour les entreprises médicales et pharmaceutiques ainsi que pour les patients et les médecins.

L’édition génétique est l’étape suivante après les thérapies géniques. Les thérapies géniques ajoutent un gène sain au génome mais laissent le gène défectueux en place. L’édition, en revanche, répare réellement le gène défectueux.

Deux des entreprises leaders du secteur sont CRISPR Therapeutics et Editas Medicine.

Laquelle, le cas échéant, devriez-vous choisir comme investissement ?

Guide rapide sur l’édition génétique CRISPR

De nombreuses maladies sont dues à des gènes défectueux, entraînant des organes ou des processus biochimiques non fonctionnels. Elles sont très souvent difficiles à guérir. Les maladies infectieuses peuvent être résolues en éliminant les agents pathogènes. D’autres problèmes peuvent être résolus par la chirurgie ou les médicaments. Mais lorsque le point de défaillance se situe dans chaque cellule et nécessite une modification du corps au niveau de l’ADN, cela devient beaucoup plus difficile.

Pendant longtemps, on pensait que la seule solution était l’édition génétique au stade embryonnaire précoce pour résoudre le problème lorsqu’il n’y a qu’une seule cellule ou, au maximum, quelques centaines de cellules souches. Même dans ce cas, insérer un nouveau gène fonctionnel dans des cellules défectueuses était délicat et sujet à l’échec, car l’intégration aléatoire du nouveau gène pouvait endommager d’autres parties du génome.

Cela a changé avec la découverte du système CRISPR-Cas9. Il peut être utilisé pour cibler un endroit précis du génome. Puis il permet de faire presque tout ce que les biologistes moléculaires souhaitent, de la désactivation d’un gène, à sa suppression totale, en passant par son édition. Il peut également insérer, de manière contrôlée, de nouvelles séquences génétiques.

Source: CRISPR Therapeutics

Cela a tout changé. Les méthodes précédentes étaient trop grossières pour être efficaces ou sûres pour la plupart des patients. CRISPR porte la biologie moléculaire à un niveau supérieur, permettant une édition génétique précise et in vivo, répétable et prévisible.

Au-delà de CRISPR-Cas9, les chercheurs ont également découvert CRISPR-Cas12. Il possède des caractéristiques légèrement différentes qui pourraient s’avérer meilleures dans certains cas, comme l’édition de plusieurs gènes simultanément. Ou pour des types cellulaires qui tolèrent mal le Cas-9.

Alors que CRISPR Therapeutics privilégie le Cas9, Editas Medicine privilégie une version du Cas12. Si vous êtes techniquement curieux et souhaitez en savoir plus sur la différence entre les deux systèmes CRISPR, je recommande de lire cette publication scientifique et cet article.

Technologie de CRISPR Therapeutics

L’entreprise a été fondée en 2013 sous le nom Inception Genomics et est entrée en bourse en 2016.

Un des fondateurs de CRISPR Therapeutics est Emmanuel Charpentier, le découvreur du CRISPR-Cas9 et lauréat du prix Nobel de chimie en 2020 pour cette découverte. Il est donc raisonnable de supposer que l’entreprise dispose d’une équipe de pointe pour le côté scientifique de l’édition génétique basée sur CRISPR.

Sa technologie repose sur le CRISPR-Cas9, permettant l’édition de sections du génome ciblées avec précision.

Technologie d’Editas Medicine

Editas Medicine a été fondée en 2013 et est entrée en bourse en 2016. Elle a d’abord travaillé avec le Cas9 mais se concentre désormais sur une version propriétaire du Cas12 qu’elle a conçue : AsCas12a.

Nous avons couvert en détail les capacités uniques du Cas-12a dans un article dédié. Pour résumer brièvement :

• Des problèmes difficiles à résoudre avec Cas9 pourraient être traitables avec Cas12a
• It entraîne de meilleures chances que l’édition génétique se produise qu’avec le Cas9.
• More d’un gène peut être modifié simultanément avec le CAs12a

CRISPR Therapeutics Pipeline

Maladies sanguines

CRISPR Therapeutics a réalisé les plus grands progrès sur deux maladies, la bêta-thalassémie et les maladies falciformes (SCD).

Cela utilise une technique « ex‑vivo » : les cellules souches des patients sont prélevées, modifiées/réparées avec le CRISPR‑Cas9, puis réintroduites dans le corps.

Les deux sont en essais cliniques en collaboration avec Vertex. En juin 2022, les résultats d’un essai clinique ont révélé que 42 / 44 patients atteints de thalassémie étaient libérés du besoin de transfusion sanguine, les 2 autres nécessitant beaucoup moins de transfusions.

Aucun événement indésirable grave n’a été constaté chez les patients atteints de SCD. Deux patients atteints de thalassémie ont présenté des événements indésirables graves, qui ont depuis été guéris.

Dans l’ensemble, les thérapies sanguines utilisant le CRISPR‑Cas9 semblent être un succès, et le profil de sécurité est acceptable compte tenu du caractère potentiellement mortel et difficile à vivre des maladies traitées. Vous pouvez en savoir plus sur l’expérience du patient guéri dans ce podcast interviewant l’un des participants à l’essai.

Oncologie

Une autre application de la technologie de CRISPR Therapeutics est le traitement du cancer. L’idée est d’utiliser des cellules du système immunitaire modifiées pour attaquer les cellules cancéreuses. Jusqu’à présent, les cellules du patient devaient être génétiquement modifiées, ce qui prenait plusieurs semaines, souvent trop tard pour la santé rapidement détériorée du patient.

À la place, l’entreprise développe une cellule modifiée qui peut être fabriquée à l’avance et convenir à tous les patients. La méthode pour cibler la cellule cancéreuse n’est pas nouvelle, mais la possibilité de commencer le traitement immédiatement l’est. La capacité de produire un lot de produits pour des centaines de patients simultanément est également précieuse, car elle peut réduire la complexité et les coûts de cette thérapie.

L’entreprise compte actuellement 8 candidats dans son pipeline, dont 2 déjà en essais cliniques.

Diabète

CRISPR Therapeutics collabore également avec la société ViaCyte pour améliorer son produit. ViaCyte vise à guérir le diabète de type 1. Il s’agit d’une maladie touchant 8 millions de personnes et nécessitant un traitement à vie à l’insuline.

Le problème du dispositif actuel de ViaCyte est qu’il nécessite une immunosuppression à vie, ce qui entraîne son propre ensemble de risques et de problèmes. Cela a considérablement réduit la taille du marché de ViaCyte.

ViaCyte vise à transformer sa solution en une cure à vie pour tous les diabètes de type 1.

Prometteuse, la même idée pourrait être utilisée pour de nombreuses autres maladies où un type cellulaire spécifique doit être remplacé. Cela pourrait inclure le diabète de type 2, touchant plus de 6 % de la population mondiale, ainsi que l’hépatite, la cirrhose ou d’autres maladies dégénératives.

Techniques in vivo

Chacune de ces trois applications utilise l’approche ex‑vivo consistant à modifier les cellules en laboratoire puis à les réinjecter chez les patients. Cela n’est pas possible pour certaines maladies, par exemple les maladies musculaires ou pulmonaires. Ainsi, CRISPR Therapeutics tente également de modifier directement les cellules des patients dans le corps, avec les dites techniques « in‑vivo ». Cela utilise soit des virus comme vecteurs, soit des techniques d’ARNm similaires aux vaccins à ARNm.

Cela cible un large éventail de maladies, notamment la dystrophie musculaire et la fibrose kystique (toutes deux en partenariat avec Regeneron), l’hémophilie (en partenariat avec Bayer) et les maladies cardiaques.

Dans le long terme, CRISPR Therapeutics s’attend à ce que la technologie in‑vivo devienne son produit phare et le centre de sa stratégie commerciale, “capable de résoudre 90 % des maladies monogéniques sévères les plus répandues” (voir page 35).

Essais cliniques

Dans l’ensemble, CRISPR Therapeutics a réalisé de nombreux progrès.

Elle demande actuellement la commercialisation de ses produits de thérapie sanguine, qui pourraient concerner jusqu’à 30 000 patients aux États‑Unis et dans l’UE. L’approbation n’est jamais garantie, mais les données publiées l’été 2022 indiquent une efficacité qui change la vie et un profil de sécurité acceptable. Il est probable que le produit soit approuvé au moins pour les cas graves. Cela devrait constituer un fort catalyseur pour l’action, car ce serait la première approbation de produit pour CRISPR Therapeutics.

Des améliorations supplémentaires pourraient porter ce marché à 166 000 patients, voire 450 000 si la méthode in‑vivo s’avère réussie (voir la présentation liée page 8).

Les essais de traitement du cancer sont encore à un stade précoce, il est donc impossible de prédire le résultat. Les données préliminaires sont encourageantes.

Les traitements contre le diabète ont débuté l’essai le ² février 2022. Il est donc trop tôt pour le juger, mais les résultats de cet essai pourraient constituer un autre fort catalyseur pour l’action en 2023.

Editas Medicine Pipeline

Maladie oculaire

Editas Medicine travaillait auparavant, via son traitement EDIT-101, à guérir la cécité due à l’amaurose congénitale de Leber 10. L’essai clinique de phase 1/2 s’est bien déroulé, démontrant la preuve de concept.

Cependant, Editas cherche maintenant à concéder sous licence sa technologie pour cette maladie et à se concentrer exclusivement sur son traitement des maladies sanguines. Il semble que la réorientation stratégique soit due à :

1. Ce traitement reposait sur la méthode Cas9, que l’entreprise ne souhaite plus utiliser à l’avenir.
2. Cela laisse le pipeline existant dépendant exclusivement de l’AsCas12a, qui n’est soumis à aucun litige de brevets ou de propriété intellectuelle, contrairement aux technologies Cas9.
3. Il s’agit d’une application très niche, avec seulement 1 500 patients concernés aux États‑Unis.

Maladie sanguine

Editas se concentre désormais sur la maladie falciforme (SCD), entrant ainsi en concurrence directe avec le traitement d’édition génétique de CRISPR Therapeutics pour la SCD.

La stratégie d’Editas repose sur le système CRISPR AsCas12a ingénieré, offrant une efficacité d’édition et une spécificité supérieures à celles du système concurrent utilisant le Cas9.

L’entreprise utilise l’ASCas12a pour activer les gènes de l’hémoglobine fœtale chez les adultes, produisant une hémoglobine fœtale fonctionnelle pour remplacer celle qui ne fonctionne pas dans les cas de SCD.

Autres cibles

L’entreprise possède également des programmes à un stade précoce en oncologie (cancer) en partenariat avec BMS et Immatics. D’autres organes sont également étudiés, probablement pour des thérapies in‑vivo. Peu d’informations ont été divulguées sur ces programmes jusqu’à présent.

Essais cliniques

L’essai initial du traitement SCD sur 2 patients a montré un bon profil de sécurité dans les résultats publiés en décembre 2022. Les résultats initiaux démontrent également la preuve de concept du traitement, ayant augmenté de façon significative les niveaux d’hémoglobine dans le sang du patient et réduit ou éliminé les symptômes de la maladie. Les données provenant de patients supplémentaires devraient être publiées à la mi‑2023.

L’étape suivante consiste à inclure 40 patients dans un essai clinique de phase 1/2, les premiers résultats étant attendus d’ici la fin 2023.

Finances et valorisation

1. CRISPR Therapeutics

La valorisation de CRISPR Therapeutics au début de 2023 a fortement diminué par rapport à un pic de 13,7 milliards de dollars en janvier 2021.

(CRSP )

Comme l’entreprise n’a pas encore de produit commercialisé, elle s’appuie sur sa trésorerie et sur des accords avec de grandes sociétés pharmaceutiques.

Par exemple, elle a enregistré 912 M$ de revenus grâce à sa collaboration avec Vertex en 2021. Cela peut être comparé à 438 M$ de dépenses en R&D et 102 M$ de dépenses administratives générales la même année. Avec seulement 500 employés, l’entreprise semble plutôt allégée, efficace et axée sur l’innovation.

L’entreprise dispose d’environ 2 milliards de dollars en liquidités, ce qui devrait couvrir ses besoins jusqu’en 2024. Elle n’a pas de dette ou de passifs significatifs au-delà des passifs opérationnels courants et des baux de ses installations de production.

Dans l’ensemble, les finances de l’entreprise sont solides, même si elle pourrait devoir lever davantage de fonds à un moment donné si ses médicaments contre la maladie falciforme et la thalassémie ne sont pas rapidement approuvés. À cet égard, le cours élevé de l’action en 2021 aurait dû être mieux utilisé pour lever des fonds plutôt que de risquer la valorisation actuelle plus basse.

2. Editas Medicine

Comme la plupart des sociétés biotech, la valorisation d’Editas Medicine est bien inférieure à son pic de 5,6 milliards de dollars en janvier 2021.

En ce qui concerne la maturité de son portefeuille, Editas vient de lancer les essais de plus de 40 patients que CRISPR Therapeutics a déjà terminés. Ainsi, il est probable qu’elle accuse un retard de 1 à 2 ans lorsqu’on discute d’une éventuelle commercialisation.

L’entreprise a perdu 193 M$ en 2021, dont 142 M$ ont été consacrés à la R&D. Comme elle dispose actuellement de 507 M$ d’actifs courants, sa liquidité est suffisante pour l’ensemble de 2023, même en tenant compte du coût supplémentaire de l’essai clinique à venir.

Editas Medicine pourrait avoir besoin de financements supplémentaires avant d’atteindre la commercialisation, mais cela ne devrait pas entraîner une dilution importante des actionnaires, grâce à la solide position de trésorerie actuelle. Elle a émis des actions d’une valeur de 203 M$ en 2020 et de 249 M$ en 2021, tirant parti des cours de l’action alors plus élevés.

Dans l’ensemble, Editas Medicine se trouve à un stade plus précoce que CRISPR Therapeutics. Mais grâce à son approche ciblée centrée sur un seul traitement et une seule maladie, elle présente un profil de risque similaire en ce qui concerne la trésorerie et le risque de dilution.

Lequel choisir ?

CRISPR Therapeutics est le leader du secteur, bénéficiant de son avantage de premier entrant, ayant été fondée par le découvreur de la technologie Cas9. Elle possède également un portefeuille beaucoup plus large, couvrant la SCD et d’autres maladies sanguines, le cancer, et même le diabète. Ainsi, son marché adressable potentiel global est beaucoup plus vaste.

Elle est également plus avancée dans ses essais cliniques, ayant une chance réaliste de voir au moins un produit commercialisé dans un délai de 12 à 24 mois.

Ce qui pourrait manquer à CRISPR Therapeutics, c’est sa dépendance à la technologie Cas9, qui peut être mieux comprise mais légèrement moins efficace à long terme. Il est difficile de juger si ces différences techniques se traduiront par des différences pratiques d’efficacité thérapeutique.

Editas Medicine est un pionnier dans la transformation du Cas12a en un outil médical pratique. En concentrant ses efforts sur la SCD, elle cible directement le traitement SCD de CRISPR Therapeutics. Ainsi, une grande partie du succès ou de l’échec futur d’Editas dépendra de la supériorité de son traitement SCD par rapport à celui de CRISPR Therapeutics.

Les valorisations des deux sociétés peuvent être considérées comme relativement équivalentes, CRISPR Therapeutics ayant une valorisation bien plus élevée et un pipeline beaucoup plus diversifié, d’autant plus que les deux partagent un profil de risque similaire avec une importante réserve de liquidités suffisante pour couvrir les dépenses des 1 à 2 prochaines années.

Il est également possible que les deux sociétés atteignent la commercialisation et partagent le marché de la SCD à des conditions relativement égales.

Pour les investisseurs recherchant une entreprise très innovante et ciblée, Editas Medicine pourrait être le choix privilégié.

Pour les investisseurs recherchant un risque de R&D plus réparti, le portefeuille plus large de CRISPR Therapeutics devrait être plus rassurant. Le potentiel de hausse sur un horizon de 4 à 6 ans pour CRISPR Therapeutics pourrait également être plus important, grâce à son incursion dans le très grand marché du diabète.