Guérir le diabète avec de nouveaux médicaments, dispositifs intelligents et thérapies géniques

Plusieurs types de diabète

Diabetes is, in fact, two different diseases, both characterized by improper management of blood sugar levels and problems with the insulin hormone regulating it.

L’insuline agit en permettant au sucre présent dans le sang d’entrer dans les cellules. Lorsqu’elle fonctionne correctement, la production d’insuline contrôle et module la glycémie.

Source: Warner Orthopedics

Les symptômes classiques du diabète comprennent la perte de poids, la vision floue et ce que l’on appelle souvent les « 4 P du diabète ». Ils sont :

• Polyurie (urination excessive)
• Polydipsie (soif excessive)
• Polyphagie (faim excessive)
• Polyneuropathie (dommages nerveux)

Si elle n’est pas traitée, le diabète peut provoquer des problèmes cardiovasculaires, ainsi que des lésions aux reins, aux yeux, aux nerfs, à l’audition et aux pieds (jusqu’à nécessiter une amputation). Le diabète non traité ou mal traité représente environ 1,5 million de décès chaque année. Et cela malgré les progrès de la qualité des soins et des médicaments contre le diabète au fil des ans.

Diabète de type 1

Le diabète de type 1 est la conséquence du système immunitaire qui attaque le pancréas, les cellules productrices d’insuline. Avant la production d’insuline par l’industrie pharmaceutique (d’abord à partir d’animaux, puis à partir de bactéries modifiées), il s’agissait d’une maladie 100 % mortelle, touchant principalement les enfants.

Source: Diabetologia

Comme pour de nombreuses maladies auto‑immunes, les causes profondes ne sont pas entièrement connues, des facteurs génétiques jouant un rôle, ainsi que possiblement l’alimentation, une infection virale et des causes environnementales. Bien que certains changements de mode de vie puissent aider, il n’existe aucun moyen infaillible de prévenir le diabète de type 1.

Source: Danii

Le diabète de type 1 affecte environ 9 millions de personnes, la plupart dans les pays à revenu élevé, avec 2 millions aux États‑Unis seulement.

Diabète de type 2

Le diabète de type 2 résulte du fait que les cellules du corps deviennent non réactives à l’insuline. Ainsi, contrairement au diabète de type 1, l’insuline est toujours produite par le corps mais perd progressivement son efficacité. Pour cette raison, on parle aussi de diabète résistant à l’insuline.

Source: Danii

Si la génétique et l’ethnicité semblent être des facteurs de risque, la récente hausse du diabète de type 2 est principalement liée aux changements de mode de vie de la population, avec une consommation excessive de sucre, de tabac, l’obésité, le manque d’activité physique et l’hypertension comme principaux facteurs de risque.

Près de 37 millions d’Américains sont atteints de diabète de type 2 avec 1,2 million de nouveaux cas chaque année, et la maladie touche 537 millions d’adultes dans le monde, soit 10,5 % de la population adulte. La maladie a progressé rapidement ces dernières années, la croissance des cas étant corrélée au développement économique et aux changements alimentaires.

Source: IDF

Diabète gestationnel

Un troisième type de diabète, connu sous le nom de diabète gestationnel, est induit par la grossesse et tend à être temporaire, résultant des changements hormonaux associés.

Ainsi, bien qu’il soit généralement temporaire, il reste une condition sérieuse qui peut entraîner de graves complications tant pour la mère que pour le bébé si elle n’est pas traitée.

Pour cette raison, la détection précoce d’un éventuel diabète gestationnel et le suivi de la glycémie pendant la grossesse par un professionnel de santé sont extrêmement importants.

Guérir le diabète ?

Parce qu’il s’agit en réalité de maladies différentes, bien que présentant des symptômes similaires, les traitements du diabète de type 1 et du diabète de type 2 diffèrent, même si certains concepts thérapeutiques peuvent se recouper.

Une cure du diabète de type 1 nécessiterait de réparer la production normale d’insuline et soit d’éviter de nouveaux dommages auto‑immunes, soit de protéger la nouvelle production du système immunitaire.  En revanche, une cure du diabète de type 2 devrait annuler la résistance à l’insuline d’une manière ou d’une autre.

Meilleure chimie de l’insuline

L’insuline est l’hormone qui régule la glycémie et, bien qu’elle ne soit pas toujours une solution parfaite, elle reste l’une des thérapies les plus couramment prescrites aux patients diabétiques.

Le premier insuline commercialisée était extraite du pancréas d’un animal. Le premier traitement a été réalisé en 1922 sur un garçon de 14 ans mourant du diabète, sauvé en moins de 24 heures. Le Prix Nobel de Médecine a été décerné aux découvreurs de l’insuline en 1923.

Des pénuries de production, une concentration instable et des risques d’impuretés ont poussé l’industrie pharmaceutique à passer à l’insuline produite par des bactéries génétiquement modifiées dès que la technologie a été commercialisée en 1982, lançant ainsi l’ère de la biotechnologie.

Depuis, de nombreuses reformulations de l’insuline de base ont été réalisées afin de moduler la puissance et la durée de ses effets. Cela peut se faire en modifiant une partie de la chaîne d’acides aminés de la protéine d’insuline ou même en utilisant une chaîne d’acide gras à 14 carbones dans le cas de l’insuline détémir.

Source: Healthline

À l’avenir, des formes d’insuline encore plus avancées, comme, par exemple, des insulines à dose hebdomadaire, une insuline ultra‑stable (ne nécessitant pas de chaîne du froid), ou même un traitement à l’insuline mensuel (« GELA » en phase 2 d’essais cliniques chez Novo Nordisk & GE Healthcare)

Meilleurs dispositifs de gestion du diabète

Pour l’instant, l’insuline est généralement administrée par injection ou d’autres dispositifs médicaux. La glycémie est surveillée à l’aide d’appareils dédiés nécessitant l’échantillonnage fastidieux d’une goutte de sang du doigt du patient.

Source: Healthline

Cela pourrait changer bientôt. Par exemple, nous avons discuté de la façon dont l’insuline pourrait devenir aussi simple à prendre qu’une pilule, et de l’entreprise qui pourrait la fabriquer dans « Les diabétiques dépendants à l’insuline pourraient bientôt bénéficier d’une administration orale du médicament ».

Les glucomètres sont également des appareils coûteux, utilisables uniquement pour cette fonction spécifique. Des chercheurs ont découvert que le magnétomètre déjà intégré aux smartphones pouvait être réutilisé comme glucomètre à faible coût, comme nous l’avons exploré dans « Besoin d’un glucomètre ? Votre téléphone pourrait bientôt être la solution ».

Nous évoquons aussi la possibilité que les moniteurs de glucose soient alimentés par des batteries utilisant le sucre sanguin lui‑même dans « Les batteries internes pourraient-elles alimenter les wearables de prochaine génération et même combattre le cancer ? »

À long terme, les systèmes de pancréas artificiels (APS) pourraient être des implants bioniques remplaçant entièrement à la fois le rôle de production d’insuline du pancréas et les injections d’insuline, avec des patchs intelligents à micro‑aiguilles et surveillant la glycémie comme option intermédiaire.

Médicaments contre le diabète

Médicaments actuellement approuvés

Au‑delà de l’insuline, de nombreux médicaments peuvent être pris pour réduire la gravité du diabète ou même tenter de le prévenir. La plupart des médicaments contre le diabète sont conçus pour le diabète de type 2, le type le plus répandu et également celui pour lequel les injections d’insuline sont souvent insuffisantes.

• Inhibiteurs de l’alpha‑glucosidase : Cette classe de médicaments empêche les intestins de décomposer l’amidon (principal composant des céréales) en sucre, réduisant ainsi l’augmentation de la glycémie après les repas.
• Biguanides & thiazolidinediones : Cette classe comprend la metformine, un médicament diabétique courant. Elle réduit la quantité de sucre libérée dans le sang par le foie et aide également les muscles à absorber le glucose, deux effets entraînant une baisse de la glycémie.
• Séquestrants des acides biliaires (BAS) : Principalement un médicament contre le cholestérol, il réduit également le sucre via un mécanisme encore peu clair.
• Méglitinides & sulfonylurées : Ils stimulent la libération d’insuline par le pancréas (évidemment inutiles pour le diabète de type 1).
• Inhibiteurs SGLT2 : Cette classe augmente l’évacuation du glucose par les reins dans l’urine.
• Agonistes des récepteurs dopaminergiques D2 : Un médicament contre la maladie de Parkinson, il a également montré qu’il réduisait la glycémie et réinitialisait le rythme circadien.
• Inhibiteurs DPP‑4 / gliptines : Cette classe de médicaments prolonge la durée de vie du GLP‑1, une hormone naturellement produite qui régule la glycémie.
• Agonistes GLP‑1 : Ces médicaments activent les récepteurs sensibles au GLP‑1. Récemment, ils ont acquis la réputation de « médicament miracle » contre l’obésité et pour la perte de poids après leur approbation par la FDA pour cette indication, avec un succès commercial massif que nous avons évoqué dans « Le nouveau médicament à succès : Wegovy ».

Tous ces médicaments agissent principalement en essayant de forcer le corps à ignorer la résistance à l’insuline ou à modifier les niveaux de sucre malgré cette résistance. Cependant, un médicament en particulier mérite sa propre section : Tzield (Teplizumab), un anticorps monoclonal.

Ce qui le rend remarquable, c’est que ce médicament approuvé en 2022 pourrait aider à retarder ou prévenir le stade 3 du diabète de type 1 (lorsque les dommages au pancréas deviennent sévères). Tzield a été développé par Provention Bio , qui a été acquis par Sanofi pour 2,9 milliards de dollars en mars 2023 (SNW.DE ) (SNY ).

D’autres traitements similaires sont en cours de développement, notamment chez Novo Nordisk, avec une immunothérapie ADN visant à préserver la fonction des cellules pancréatiques.

Bien qu’ils ne résolvent pas le problème sous‑jacent, certains médicaments peuvent aider à limiter les dommages causés par le diabète. Par exemple, un médicament ciblant la molécule S100A9 dans le corps peut réduire le risque de cétogenèse dangereuse.

Les médicaments qui réduisent les risques d’infarctus ou de dommages à d’autres organes peuvent également être utiles.

Médicaments anti‑obésité

Parce que le diabète de type 2 est étroitement lié au syndrome métabolique et à l’obésité, réduire ce facteur pourrait avoir un impact important sur le diabète également.

Les agonistes GLP‑1 et d’autres médicaments apparentés semblent avoir un fort impact sur l’obésité mais ont également obtenu une indication pour réduire les risques cardiovasculaires. Ainsi, bien que cela ne soit pas encore confirmé, ils pourraient un jour aider à gérer directement le diabète, surtout avec des itérations plus avancées des thérapies centrées sur le GLP‑1.

Thérapie génique

Diabète de type 1

Le premier objectif de la thérapie génique pour mettre fin au diabète est le diabète de type 1. Les idées sont variées, allant de la protection des cellules du pancréas dès le départ (traitement préventif) à la guérison de ce type de diabète en régénérant la capacité de production d’insuline et/ou en modulant l’activité du système immunitaire.

Un candidat de premier plan pour cette technologie est CRISPR Therapeutics (CRSP ), en collaboration avec ViaCyte (acquis par Vertex en juillet 2022)

L’idée est d’éditer génétiquement des cellules souches, de les incorporer dans un dispositif médical qui les protégera du système immunitaire, puis d’implanter le dispositif chez le patient, recréant ainsi les fonctions perdues du pancréas.

Source: CRISPR Therapeutics

La phase 1 des essais cliniques de ce médicament a débuté en février 2022. La relation entre CRISPR Therapeutics et Vertex est complexe, les deux sociétés étant déjà partenaires pour la première thérapie d’édition génique approuvée pour une maladie sanguine rare.

En janvier 2024, Vertex « a choisi de se retirer du programme de thérapie cellulaire à base de cellules souches éditées pour le diabète qu’il avait acquis via l’achat de ViaCyte, laissant CRISPR poursuivre le programme clinique seul ».

Il n’est pas clair ce qui a motivé cette décision, et cela a certainement refroidi l’enthousiasme des investisseurs pour l’entreprise. Néanmoins, la stratégie de recréer la production d’insuline ET de la protéger du système immunitaire est probablement la bonne direction générale.

Vous pouvez également lire davantage dans la revue systématique intitulée « Thérapie génique – Peut‑elle guérir le diabète de type 1 ? » concernant d’autres recherches visant à utiliser l’édition génique pour guérir le diabète de type 1.

Diabète de type 2

Bien que moins direct que « reconstituer les cellules manquantes », l’édition génique peut également être utile pour traiter le diabète résistant à l’insuline.

Une possibilité est, par exemple, de cibler le foie avec une thérapie génique, en réduisant l’activité de l’enzyme DPP‑4, déjà ciblée par certains médicaments.

Une autre option est de cibler le gène PAX5, ce qui pourrait restaurer des niveaux normaux de PAX5 chez les personnes atteintes de diabète de type 2. De nombreux autres gènes sont des cibles potentielles (plus de 15 à ce jour), car ils ont été associés à un risque accru de développer le diabète de type 2.

Source: Biotechnology & Biotechnological Equipment

Entreprises du diabète

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) est un outil d’édition génétique récemment découvert. Il permet une édition génétique très précise et dirigée, et ses découvreurs ont reçu le Prix Nobel 2020.

Source:

Source: Lab Associates

Ce qui distingue CRISPR Therapeutics, c’est son équipe de fondateurs de haut niveau, dont le Dr Emmanuelle Charpentier, l’une des co‑découvreuses de la technologie CRISPR‑Cas9.

CRISPR Therapeutics développe une plateforme d’édition génétique CRISPR/Cas9 efficace et polyvalente pour des thérapies visant les hémoglobinopathies, le cancer, le diabète et d’autres maladies.

La première thérapie qu’ils ont avancée ciblait les maladies sanguines β‑thalassémie et drépanocytose.

Ils ont maintenant reçu l’approbation sous le nom commercial de Casgevy pour les deux indications, faisant de celle‑ci la toute première thérapie génique CRISPR approuvée. La drépanocytose et la bêta‑thalassémie sont des maladies rares majeures, et le traitement coûte 2,2 M$ par thérapie.

À long terme, ils travaillent à rendre cette thérapie génique réalisable in‑vivo (au lieu de l’approche ex‑vivo actuelle, qui nécessite l’extraction coûteuse et complexe des cellules de moelle du patient).

Un autre potentiel majeur pour CRISPR Therapeutics, bien que n’étant pas lié aux maladies rares, réside dans la guérison du diabète de type 1. Nous avons déjà évoqué plus haut la thérapie génique de CRISPR Therapeutics pour cette application.

L’entreprise travaille également sur plusieurs autres maladies rares, notamment :

• Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) : stade IND (Investigational New Drug)
• Porphyrie hépatique aiguë : stade IND.
• Dystrophie myotonique de type 1 (DM1) : préclinique
• Fibrose kystique : préclinique
• 2 autres programmes de maladies rares non divulgués.

Le premier programme CAR‑T allogénique de la société ciblant les malignités B‑cellulaires (cancer) est également en essais cliniques.

Vous pouvez également lire davantage sur CRISPR Therapeutic dans notre article « Édition génétique : CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM )  ».

Dans l’ensemble, malgré la séparation avec Vertex concernant le programme diabète, CRISPR Therapeutics reste à l’avant‑garde d’une potentielle cure du diabète de type 1, ce qui en fait un innovateur biotechnologique risqué mais potentiellement très rentable.

2. Novo Nordisk A/S

Novo Nordisk est surtout connue pour ses thérapies contre le diabète, représentant 79 % de ses revenus actuels.

C’est une entreprise que nous avons déjà couverte dans « Top 5 des entreprises pharmaceutiques Blue Chip »

Source: Novo Nordisk

Une partie plus petite de son activité concerne l’obésité, avec seulement 9 % des ventes. Mais un aspect important est le taux de croissance impressionnant de 84 % en 2022. Cela repose entièrement sur le lancement de Wegovy, un médicament injectable de perte de poids. Wegovy mime une hormone liée au poids appelée GLP‑1 (glucagon‑like peptide‑1).

Il a connu un démarrage fulgurant, au point que certains problèmes de fabrication ont entraîné une pénurie mondiale de médicaments. Le succès de Wegovy a fait grimper les prévisions de croissance des ventes de Novo Nordisk pour 2023, passant de 13‑19 % à 24‑30 %, la production étant désormais suffisante pour répondre à la demande.

Aux États‑Unis, ils ont recruté la rappeuse américaine Queen Latifah pour une campagne sur la stigmatisation des traitements de l’obésité. Le succès est mondial, notamment en Chine :

Des jeunes filles se pressaient dans le service d’endocrinologie et de métabolisme de l’hôpital, qu’elles soient minces ou grosses, simplement pour obtenir une dose de sémaglutide.

Dans l’hôpital du médecin, ils n’avaient prescrit qu’un peu plus de 100 doses de sémaglutide en juin, mais le nombre est maintenant monté à 1500‑2000 doses, ce qui correspond au volume moyen de ventes de sémaglutide dans la plupart des hôpitaux tertiaires de Shanghai.

Lorsque Wegovy a disparu des stocks, l’autre traitement Novo Nordisk pour le diabète de type 2, Ozempic, utilisant la même molécule, a souvent été utilisé comme substitut. Même Elon Musk a évoqué Wegovy comme moyen de perdre du poids indésirable.

Le médicament inspiré du GLP‑1 a été un succès, même plus grand que les prévisions de Novo Nordisk. Il pourrait également devoir être pris de façon continue pour maintenir son bénéfice, constituant ainsi un traitement à long terme et une « vache à lait » pour Novo Nordisk.

« Utiliser le tirzepatide pourrait être une décision à vie. » Fierce Pharma – Dr Dan Skovronsky, directeur scientifique et médical d’Eli Lilly,

Il faut néanmoins souligner que les effets secondaires potentiels ne sont pas à prendre à la légère, incluant le cancer de la thyroïde, l’inflammation du pancréas, des problèmes rénaux et des calculs biliaires. Il est donc fortement recommandé de consulter un professionnel de santé avant utilisation et de ne le réserver qu’à l’obésité sévère, et NON à de petites pertes de poids comme celles des jeunes filles chinoises mentionnées plus haut.

Ces problèmes sont liés à l’ensemble du métabolisme, de sorte que les produits des concurrents porteront probablement les mêmes risques. C’est un point que les investisseurs devront garder à l’esprit.

Nous avons détaillé le succès de Wegovy dans nos articles « Le nouveau médicament à succès : Wegovy » et ce qui suit dans « Will Amycretin Be the Next Big Thing for Novo Nordisk? ».

En ce qui concerne le diabète, Novo Nordisk travaille sur des insulines hebdomadaires et mensuelles, de meilleures pompes/implants d’insuline, et l’immunothérapie ADN.

Le pipeline R&D de Novo Nordisk comprend également d’autres maladies, notamment le MASH (stéatohépatite associée à la dysfonction métabolique) avec 4 médicaments candidats.

Leader de longue date dans le diabète, l’histoire de Novo Nordisk a été façonnée par l’amélioration des thérapies diabétiques et la propagation de la maladie. Elle devient aujourd’hui une entreprise tout aussi importante dans le traitement de l’épidémie d’obésité qui croît rapidement.

Comme une cure permanente du diabète de type 2 semble hors de portée pendant plusieurs années au minimum, il est probable que Novo Nordisk continuera à bénéficier fortement de l’obésité et du diabète, tous deux favorisés par un mode de vie de plus en plus sédentaire et des régimes malsains.