Laboratoire virtuel inspiré du CRISPRi « CREME », destiné à abaisser le seuil des percées majeures

La Révolution CRISPR

CRISPR (Répétitions Courtes Palindromiques Régulièrement Interspacées) est un outil récemment découvert pour l’édition génétique. Il permet une édition génétique très précise et dirigée, et ses découvreurs ont reçu le prix Nobel 2020, une histoire que nous avons explorée dans «Investir dans les réalisations du prix Nobel – CRISPR pour l’ingénierie génétique précise».

Source: Lab Associates

Le premier système CRISPR découvert était le CRISPR‑Cas9, et de nombreux systèmes CRISPR modifiés ont été découverts ou créés depuis. Vous pouvez en savoir plus sur les détails techniques du CRISPR dans notre article «Qu’est‑ce que CRISPR‑Cas12a2 ? & Pourquoi est‑il important» ?

CRISPR est à l’avant‑garde de la révolution génomique, les premières thérapies géniques l’utilisant étant désormais approuvées pour les maladies sanguines, sujet que nous avons approfondi dans «Thérapies géniques contre la drépanocytose approuvées par la FDA mettant en évidence le potentiel des technologies CRISPR/Cas9».

Depuis sa découverte, trouver comment exploiter CRISPR pour modifier un gène ou une séquence d’ADN spécifique a été une tâche fastidieuse, nécessitant beaucoup d’expertise et de travail manuel. Mais cela pourrait changer, grâce au développement rapide des outils d’IA.

CRISPR & IA

La première étape de la fusion de l’IA avec la technologie CRISPR a été franchie il y a quelques mois, avec « OpenCRISPR-1 », une IA open‑source conçue pour concevoir un système CRISPR personnalisé pour des situations spécifiques (suivez le lien pour notre article associé).

Maintenant, une nouvelle étape se produit avec CREME (Cis‑Regulatory Element Model Explanations). CREME est capable de parcourir in‑silico des milliers, voire des centaines de milliers de mutations possibles et d’évaluer leur potentiel thérapeutique.

Cette recherche a été menée au Simons Center for Quantitative Biology, Cold Spring Harbor Laboratory, New York par Shushan Toneyan & Peter K. Koo, et publiée dans Nature Genetics sous le titre «Interpreting cis‑regulatory interactions from large‑scale deep neural networks».

Peter Koo – Source: CSHL

Mise à l’échelle du CRISPRi

Ce que fait le système d’IA CREME, c’est une version virtuelle du CRISPRi, ou interférence CRISPR.

CRISPRi est une méthode pour réduire l’expression de gènes spécifiques à la demande en utilisant la technologie CRISPR, en l’utilisant pour créer quelque chose de similaire aux méthodes d’ARNi (interférence ARN).

En théorie, le CRISPRi peut fournir des informations très précieuses sur les fonctions des gènes et leurs liens avec la signalisation cellulaire, les voies métaboliques, les réponses hormonales & immunitaires, etc.

En pratique, le CRISPRi est coûteux et chronophage, limitant ses applications réelles. C’est donc de là que vient l’idée de simuler d’abord le CRISPRi grâce à l’IA, avant de décider lesquels valent la peine d’être explorés.

CREME permet aux scientifiques d’apporter des changements similaires dans un génome virtuel et prédit leurs effets sur l’activité génétique. En d’autres termes, c’est presque comme une version IA du CRISPRi.

« En réalité, le CRISPRi est incroyablement difficile à réaliser en laboratoire. Et vous êtes limité par le nombre de perturbations et l’échelle.

Mais comme nous effectuons toutes nos perturbations [virtuellement], nous pouvons repousser les limites. Et l’échelle des expériences que nous avons réalisées est sans précédent — des centaines de milliers d’expériences de perturbation. »

Peter Koo – Professeur assistant au Cold Spring Harbor Laboratory.

Comprendre le génome à grande échelle

Il existe au moins des millions de mutations qui peuvent intéresser la recherche en génétique et en génomique. C’est donc très similaire à chercher une aiguille dans une botte de foin.

Et malgré les progrès du séquençage du génome, multi‑omics, et l’automatisation des laboratoires, tester les idées potentielles une par une reste trop chronophage.

CREME transforme ce processus en des milliers d’expériences virtuelles d’un simple clic. Cela peut être utilisé pour commencer à identifier et comprendre les régions clés du génome.

Synergie des IA

Une tendance croissante dans l’utilisation de l’IA pour la recherche fondamentale consiste à exploiter plusieurs IA ultra‑spécialisées dans un même projet de recherche.

Cela parce que chaque IA est généralement conçue pour n’accomplir qu’une tâche spécifique. La sortie d’une IA peut devenir l’entrée d’une autre IA, pour obtenir des insights à ultra‑haute vitesse.

Dans cette recherche, ils ont combiné CREME avec un autre outil d’IA, Enformer, une IA de Google capable de prédire comment la séquence d’ADN influence l’expression génétique.

La combinaison des deux IA a permis à l’équipe de Peter Koo de découvrir une série de règles génétiques qu’Enformer a apprises en analysant le génome.

C’est une découverte importante, car en pratique, de nombreuses IA restent en partie une « boîte noire » sans indication claire de la façon dont le réseau neuronal profond arrive à ses conclusions.

Cela pourrait également aider à rendre les techniques d’ARNi et de CRISPRi plus précises :

« Comprendre les règles de la régulation génétique vous donne plus d’options pour ajuster les niveaux d’expression des gènes de manière précise et prévisible, »

Peter Koo – Professeur assistant au Cold Spring Harbor Laboratory.

Dans l’ensemble, ces nouveaux outils d’IA sont susceptibles de fournir de nouvelles cibles thérapeutiques et de contribuer à une meilleure compréhension du fonctionnement du génome.

Pas besoin d’un laboratoire ?

Un autre effet de ces outils numériques est qu’ils peuvent ouvrir la voie à des chercheurs qui n’ont pas accès à des installations de laboratoire avancées pour contribuer à de nouvelles découvertes.

Tous les meilleurs esprits en biologie et en médecine n’ont pas nécessairement accès à des budgets de plusieurs millions de dollars et à des laboratoires de pointe. Nous savons également, d’après l’histoire de la science, que parfois les idées les plus transformatrices proviennent de la recherche hors des circuits traditionnels.

Ainsi, non seulement les outils d’IA comme CREME peuvent aider les chercheurs travaillant actuellement avec le CRISPR et d’autres outils de transformation génomique, mais ils pourraient aussi donner du pouvoir à d’autres scientifiques avec des idées nouvelles, notamment dans les institutions de recherche non occidentales qui sont moins bien financées.

Par exemple, nous pourrions voir CRISPR et CRISPRi davantage utilisés en agriculture ou biologie synthétique.

Investir dans le CRISPR

Avec l’approbation de la première thérapie génique utilisant le CRISPR, l’accent des investissements dans le CRISPR s’est porté sur les maladies rares et la thérapie génique.

Mais la technologie est bien plus polyvalente, avec un potentiel dans la thérapie du cancer, les maladies métaboliques, le vieillissement, l’agriculture, la biologie synthétique, etc.

Vous pouvez investir dans les entreprises CRISPR via de nombreux courtiers, et vous trouverez ici, sur securities.io, nos recommandations pour les meilleurs courtiers aux États‑Unis, Canada, Australie, Royaume‑Uni, ainsi que de nombreux autres pays.

Si vous n’êtes pas uniquement intéressé par les entreprises CRISPR, vous pouvez également vous tourner vers des ETF biotech comme le WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), le VanEck Biotech ETF (BBH), ou le First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT)  qui offrent une exposition plus diversifiée pour profiter de la croissance de l’économie biotech.

Ou consultez notre article sur les « Top 5 des entreprises CRISPR à investir ».

Entreprises CRISPR

1. CRISPR Therapeutics

Ce qui distingue CRISPR Therapeutics (CRSP ) est l’équipe de fondateurs de haut niveau, dont la Dre Emmanuelle Charpentier dont les recherches fondamentales ont dévoilé les mécanismes clés de la technologie CRISPR‑Cas9, posant les bases de l’utilisation du CRISPR‑Cas9 comme outil d’édition génétique polyvalent et précis. De nombreux prix ont reconnu son travail, dont le Breakthrough Prize in Life Science.

CRISPR Therapeutics développe une plateforme d’édition génétique CRISPR/Cas9 efficace et polyvalente pour des thérapies visant les hémoglobinopathies, le cancer, le diabète et d’autres maladies.

La première thérapie qu’ils développaient ciblait les maladies sanguines β‑thalassémie et drépanocytose.

Ils ont maintenant reçu l’approbation sous le nom commercial Casgevy pour les deux indications. Le premier programme CAR‑T allogénique de la société ciblant les malignités B‑cellulaires est également en essais cliniques.

Source: CRISPR Therapeutics

Bien que la drépanocytose représente un marché relativement petit, une fois la technologie mature, ils pourront s’orienter vers d’autres vecteurs de maladies.

Les avancées technologiques du CRISPR comme CREME peuvent constituer un avantage considérable pour des entreprises disposant de produits approuvés comme CRISPR Therapeutics et son partenaire Vertex. Avec un nouveau système CRISPR amélioré, ils pourraient, en quelques années, mettre à jour les thérapies β‑thalassémie et drépanocytose. Cela renouvellerait également la propriété intellectuelle et les brevets associés, permettant à Casgevy de rester un produit rentable plus longtemps.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

L’entreprise produit des organismes à la demande pour des applications spécifiques. Elle a diversifié largement ses applications avec de nombreux programmes de recherche et partenariats :

• Cannabinoïdes
• production de vaccins à ARNm et médicaments à acides nucléiques
• Protéines alimentaires
• Production d’engrais biologiques en partenariat avec Bayer
• Microbes programmables pour les maladies intestinales
• Bioremédiation des microplastiques
• Détection de la biosécurité et des agents pathogènes
• Recyclage des déchets et des contaminants

Bon nombre de ces modifications reposent sur le CRISPR ou des technologies d’édition génétique similaires, notamment ses thérapies CAR‑T contre le cancer.

En fournissant une plateforme prête à l’emploi pour l’ingénierie cellulaire, Ginkgo devient un prestataire de services clé dans l’industrie biotech, allant au-delà du secteur pharmaceutique pour toucher l’agriculture, la biosécurité et les procédés chimiques industriels. Elle offre expertise et rapidité et peut aider à réduire les coûts fixes et le montant du CAPEX nécessaire à un projet de recherche.

Cela se démontre par la grande diversité de clients et de partenaires que l’entreprise a eus ces dernières années.

Source: Gingko Bioworks

C’est une action attrayante pour les investisseurs cherchant à miser sur les technologies d’édition génétique et d’ingénierie cellulaire, sans se focaliser sur une application en particulier. Cela intéresse généralement davantage les investisseurs orientés croissance.

L’apparition d’outils open‑source et gratuits comme CREME, Enformer et OpenCRISPR‑1 pourrait représenter un énorme coup de pouce pour des entreprises comme Gingko, qui se concentrent davantage sur le développement de dizaines ou centaines d’organismes et de cellules sur mesure plutôt que de pousser une version spécifique du CRISPR ou une thérapie particulière.

De cette façon, ils pourraient rapidement exploiter des techniques CRISPR spécifiques à une espèce végétale ou plus efficaces sur certains gènes de cannabinoïdes, des enzymes dégradant le plastique, etc.