La technologie CRISPR de nouvelle génération améliore la précision de la thérapie génique

Rendre l'édition génétique plus précise

Jusqu’à récemment, les modifications génétiques étaient plutôt grossières, insérant une nouvelle séquence génétique de manière aléatoire dans les organismes cibles.

La méthode d'insertion était également très destructrice. Par conséquent, seules les bactéries et les plantes étaient systématiquement génétiquement modifiées, et toute modification génétique chez des organismes comme les mammifères (y compris les humains) était complexe, coûteuse et lente.

Cela a partiellement changé avec la technologie CRISPR, qui a soudainement ouvert la voie à une édition génétique précise et contrôlée, aboutissant à l'approbation de la première thérapie génique pour les maladies génétiques humaines à la fin de 2023.

Cependant, CRISPR n’est pas encore parfait et entraîne parfois des modifications génétiques indésirables.

Cela pourrait bien avoir changé grâce à une découverte révolutionnaire réalisée par trois chercheurs du MIT.

Ils ont annoncé une nouvelle méthode permettant d’améliorer radicalement la fiabilité de l’édition génétique, ouvrant la voie à la création de nouvelles thérapies.

Ils ont publié leurs résultats dans la prestigieuse revue scientifique Nature¹, sous le titre "Éditeurs principaux conçus avec un minimum d'erreurs génomiques ».

Du CRISPR standard au montage principal

Depuis l'approbation des premières thérapies basées sur CRISPR-Cas9, l'idée de modifier de manière fiable le génome des patients pour les guérir n'est plus de la science-fiction. Cependant, la technologie CRISPR ne modifie pas toujours le gène ciblé comme le souhaitent les scientifiques.

Le système CRISPR se compose d'une enzyme appelée Cas9 qui peut couper l'ADN double brin à un endroit particulier, ainsi que d'un ARN guide qui indique à Cas9 où couper.

Les chercheurs ont adapté cette approche pour éliminer les séquences génétiques défectueuses ou pour en insérer de nouvelles, en suivant un modèle d’ARN.

Depuis 2019, des chercheurs du MIT ont publié un nouveau concept appelé « prime editing », plus précis que l'édition génétique classique CRISPR-Cas9. Par conséquent, il présente moins d'effets hors cible et moins de risques de provoquer des problèmes de santé supplémentaires chez des patients souvent déjà affaiblis.

L'édition principale utilise un Cas9 modifié fusionné avec une enzyme transcriptase inverse, lui permettant d'effectuer toutes les modifications de base génétiques possibles, ainsi que de petites insertions et suppressions de séquences génétiques.

À long terme, l’édition principale devrait donc devenir la version améliorée et plus fiable de l’édition génétique basée sur CRISPR.

Source: Benjamin McLeod

Par exemple, les éditeurs principaux ont été utilisés avec succès en 2025 pour traiter un patient atteint de maladie granulomateuse chronique (CGD), une maladie génétique rare qui affecte les globules blancs.

« En principe, cette technologie pourrait éventuellement être utilisée pour traiter des centaines de maladies génétiques en corrigeant de petites mutations directement dans les cellules et les tissus. »

Vikash Chauhan - Institut Koch du MIT pour la recherche intégrative sur le cancer

Mais il fallait encore quelques améliorations avant de pouvoir l’utiliser dans les cellules et le corps des gens.

Comment Prime Editing améliore la précision de l'insertion d'ADN

L'édition principale coupe simplement l'un des brins complémentaires de la séquence d'ADN cible, ouvrant un rabat dans lequel une nouvelle séquence peut être insérée.

Une fois la nouvelle séquence copiée, elle doit cependant entrer en compétition avec l’ancien brin d’ADN pour être incorporée dans le génome.

Si l'ancien brin surpasse le nouveau, le brin supplémentaire d'ADN nouvellement créé qui pend peut accidentellement être incorporé ailleurs, ce qui donne lieu à des erreurs.

De telles erreurs pourraient à terme provoquer un cancer en s’insérant de manière aléatoire dans le génome, un risque évident qui doit être réduit.

Avec la version la plus récente des éditeurs principaux, ce taux d'erreur varie d'une pour sept modifications à une pour 121 modifications pour différents modes d'édition, ce qui est encore trop élevé.

« Les technologies dont nous disposons aujourd'hui sont bien meilleures que les outils de thérapie génique antérieurs, mais il existe toujours un risque de conséquences imprévues. »

Vikash Chauhan - Institut Koch du MIT pour la recherche intégrative sur le cancer

Avancement majeur dans la fiabilité du montage principal

En 2023, les chercheurs du MIT ont découvert que certaines versions mutées de la protéine Cas9 utilisée dans l'édition principale effectuaient parfois leur coupure une ou deux bases plus loin dans la séquence d'ADN, au lieu de toujours au même endroit.

Cela rend les anciens brins d’ADN moins stables, ils se dégradent donc, ce qui facilite l’incorporation des nouveaux brins sans introduire d’erreurs.

Dans cette nouvelle étude de 2025, les chercheurs ont identifié plusieurs mutations Cas9 qui ont réduit le taux d'erreur à 1/20 de sa valeur d'origine.

En combinant artificiellement ces mutations dans une seule protéine Cas9, ils ont réduit le taux d’erreur à 1/36e du montant d’origine.

« Cet article décrit une nouvelle approche de l'édition génétique qui ne complique pas le système de distribution et n'ajoute pas d'étapes supplémentaires, mais qui aboutit à une édition beaucoup plus précise avec moins de mutations indésirables. »

Philippe Sharp - Institut Koch du MIT pour la recherche intégrative sur le cancer

Non contents de cela, ils ont également utilisé un système d’édition principal qui possède une protéine de liaison à l’ARN qui stabilise les extrémités du modèle d’ARN plus efficacement.

Surnommée vPE, la version finale de leur boîte à outils d'édition génétique présentait un taux d'erreur de seulement 1/60e de l'original, soit seulement 101 à 543 modifications, selon les modes d'édition utilisés.
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Les prochaines étapes

Un autre obstacle à l’édition génétique a toujours été de délivrer les protéines d’édition génétique et l’ADN/ARN à l’intérieur du noyau des cellules ciblées, ou de cibler uniquement des tissus spécifiques du corps.

Ce sera donc le prochain objectif des chercheurs, d’autant plus que les principales techniques d’édition sont limitées par une mauvaise diffusion par rapport aux systèmes CRISPR-Cas9 « traditionnels » plus petits et plus simples.

Ils pensent également que cet outil a le potentiel d’accélérer les progrès de la biotechnologie en général, et pas seulement en ce qui concerne les thérapies d’édition génétique.

Premièrement, la technique et la découverte selon lesquelles la modification de la protéine Cas9 peut améliorer sa fiabilité pourraient être déployées à toutes les technologies d’édition génétique basées sur CRISPR, et pas seulement à l’édition principale.

Deuxièmement, cela pourrait constituer un formidable atout pour d'autres projets de recherche utilisant l'édition génétique et génomique comme outil. Par exemple, pour comprendre le développement des tissus, l'évolution des populations de cellules cancéreuses et la réaction des cellules aux traitements médicamenteux.

« Les éditeurs de génomes sont largement utilisés dans les laboratoires de recherche.

« L’aspect thérapeutique est passionnant, mais nous sommes vraiment impatients de voir comment les gens commenceront à intégrer nos éditeurs dans leurs flux de travail de recherche. »

Vikash Chauhan - Institut Koch du MIT pour la recherche intégrative sur le cancer

Enfin, les mutations améliorant la fiabilité de Cas9 pourraient ne pas avoir été toutes détectées dans cette étude. Une analyse et une optimisation plus poussées de ce nouveau concept pourraient donc produire des résultats encore meilleurs à l'avenir.

Investir dans l'édition génétique

Illumina

Tandis que le autres -omiques en multiomique (protéomique, transcriptomique, etc.) sont importantes, presque toutes s’articulent d’une manière ou d’une autre autour de la génomique, le « manuel d’instructions » de base de chaque cellule vivante.

Illumina est de loin le plus grand producteur de machines de séquençage du génome. L'entreprise se concentre sur la lecture de séquences génétiques courtes, utilisées pour la détection du cancer. Elle compte actuellement plus de 22,000 165 séquenceurs installés dans XNUMX pays.

Environ la moitié des consommables des machines de séquençage d'Illumina sont utilisés dans des applications cliniques, l'autre moitié dans des laboratoires de recherche publics et privés. Dans les applications cliniques, la moitié de la demande provient du secteur oncologique.

Source: Illumina

Alors que la génomique et la multiomique deviennent le centre du processus de découverte de médicaments, ainsi que du diagnostic du cancer, l'équipement d'Illumina devrait être très demandé.

La société prévoit que la demande de NGS (Next Generation Sequencing) augmentera de 18 % TCAC pour les applications cliniques et de 6 % TCAC pour la recherche, faisant passer le marché total adressable (TAM) du secteur de 100 milliards de dollars pour les applications cliniques et à 25 milliards de dollars pour la recherche d'ici 2033.

Source: Illumina

Illumina a eu une histoire compliquée avec la société de biopsie liquide Grail (GRAIL -0.36%), qui était une scission d'Illumina, rachetée plus tard, et maintenant forcée de redevenir une scission par les autorités de la concurrence aux États-Unis et dans l'UE.

Une fois ce problème résolu, Illumina pourrait reprendre sa croissance à long terme et la hausse du cours de ses actions, d'autant plus qu'en fin de compte, les tests de biopsie liquide de Grail s'appuieront probablement toujours sur les séquenceurs Illumina.

Parallèlement, davantage de thérapies géniques augmenteront également l’utilisation des séquenceurs d’Illumina dans les contextes de recherche et cliniques.

(Vous pouvez également lire une analyse plus détaillée de l'activité, des technologies futures et de l'histoire d'Illumina dans le rapport d'investissement dédié.)

Actualités et développements boursiers d'Illumina (ILMN)

Étude référencée

^{1. Chauhan, vice-président, Sharp, PA et Langer, R. Éditeurs principaux conçus avec un minimum d'erreurs génomiques. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09537-3}