CRISPR pourrait-il être la prochaine superarme contre les virus ?

Le potentiel de CRISPR au-delà de l'édition génétique

Depuis sa découverte, CRISPR (« Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats »), qui a remporté le Prix ​​Nobel de Chimie 2020, a révolutionné la médecine et la biotechnologie.

Source: Prix ​​Nobel

C'est parce que CRISPR est la première méthode d'édition génétique qui permet un ciblage très précis d'une séquence génétique spécifique, permettant de corriger les erreurs génétiques soit in vitro or in vivo sans risquer de mutations indésirables.

Ceci est important car l’insertion non dirigée de gènes a été liée à des problèmes majeurs, notamment des risques de cancer, ce qui rend leur utilisation thérapeutique difficile et controversée.

CRISPR peut être utilisé de plusieurs façons pour interrompre un gène déjà présent, supprimer une séquence spécifique ou modifier/insérer la bonne séquence génétique.

Source: Thérapeutique CRISPR

Cela s'est transformé en une avancée médicale avec la Approbation par la FDA de la première thérapie basée sur CRISPR en 2023, développé par Thérapeutique CRISPR (CRSP -2.23%)  pour les maladies génétiques du sang (suivez le lien pour un rapport dédié à CRISPR Therapeutics).

Cependant, l'édition génétique précise contrôlée par l'homme n'est pas l'objectif de CRISPR dans la nature. Il s'agit avant tout d'un outil antiviral que les bactéries utilisent pour survivre aux attaques virales.

Cela soulève la question de savoir si CRISPR pourrait être utilisé de la même manière pour traiter les virus humains, en particulier ceux qui sont les plus difficiles à combattre par des vaccins ou des traitements antiviraux.

C'est l'idée étudiée par des chercheurs de l'Université islamique Azad (SRBIAU) (Iran), de l'Université des sciences médicales de Semnan (Iran), de l'Université des sciences médicales de Shahid Beheshti (Iran), de l'Université des sciences médicales de Shahroud (Iran) et de l'Université de Bergen (Norvège).

Ils ont publié leurs résultats dans une revue systématique des recherches en cours dans le domaine dans MDPI, sous le titre «Progrès de la technologie CRISPR pour les traitements antiviraux : l'édition du génome comme remède potentiel contre les infections virales chroniques ».

Les origines naturelles de CRISPR comme défense virale

La plupart des bactéries sont constamment menacées par des virus spécialisés dans leur attaque, appelés bactériophages (littéralement « mangeurs de bactéries »). Les phages se fixent sur la bactérie et lui injectent son matériel génétique afin de répliquer d'autres virus.

Source: Génomique innovante

Chaque séquence génétique CRISPR trouvée dans un CRISPR bactérien individuel est dérivée d'un fragment d'ADN d'un bactériophage qui avait précédemment infecté le procaryote ou l'un de ses ancêtres.

De cette façon, le système CRISPR peut reconnaître le matériel génétique du bactériophage et le couper en morceaux avant qu’il ne parvienne à se reproduire en nouvelles particules virales.

Cela constitue une sorte d'« immunité acquise » des bactéries contre les phages. CRISPR est présent dans environ 50 % des génomes bactériens séquencés.

Compte tenu de l’ampleur des systèmes CRISPR et de leur importance contre les infections virales chez les bactéries, une telle méthode pourrait-elle également être utilisée pour traiter les virus chez l’homme ?

Cibler les infections chroniques avec CRISPR

Pourquoi les infections chroniques ?

Lorsqu'il est question d'infection virale, les infections chroniques constituent la principale préoccupation des médecins. Cela inclut les virus comme le VIH ou l'hépatite.

Un problème spécifique à ces maladies qui leur permet d’échapper à la fois au traitement et au système immunitaire de l’organisme est qu’elles peuvent devenir dormantes, le matériel génétique viral étant intégré dans la cellule, parfois silencieux pendant des années.

Parfois, le provirus passe en mode inactif qui ne peut pas être transcrit, ce qui pose un problème.

Non seulement le système immunitaire humain ne peut pas attaquer ces réservoirs latents, mais les médicaments antirétroviraux sont également incapables d'agir sur ces segments non transcripteurs. Certains de ces réservoirs du VIH-1 peuvent survivre jusqu'à 60 ans dans les lymphocytes T CD4+.

La technologie CRISPR pourrait être utilisée de plusieurs manières pour cibler ces infections virales chroniques.

Le CRISPR peut-il aider à guérir le VIH/SIDA ?

Une option consiste à recourir au génie génétique pour créer des cellules humaines dépourvues des récepteurs nécessaires au fonctionnement de l'infection virale. Dans le cas du sida/VIH, les lymphocytes T CD4+ immunitaires modifiés, dépourvus des corécepteurs CCR5 et CXCR4, deviennent résistants au virus et peuvent bloquer son entrée.

Cette approche semble fonctionner en laboratoire, mais nécessitera des études approfondies sur les animaux, puis des essais sur l’homme, pour déterminer si elle est suffisamment efficace et sûre pour devenir un remède fiable contre la maladie.

La même méthode de modification des cellules humaines est envisagée pour l'hépatite C. CRISPR-Cas13a ciblant le site d'entrée du virus dans les cellules hépatiques empêche efficacement la réplication du virus avec des dommages extrêmement limités aux cellules hépatiques, bien inférieurs à ceux causés par le virus.

CRISPR vs. infections dormantes par le virus de l'hépatite B

Semblable au VIH, le virus de l’hépatite B forme un réservoir viral latent en utilisant « l’ADN circulaire fermé de manière covalente » (ADNccc) dans les cellules hépatiques.

Des études sur des cellules en culture ont indiqué que les systèmes CRISPR ciblant les séquences conservées dans le génome de l’hépatite B peuvent réduire avec succès 98 % du matériel ADN de l’hépatite B.

Combattre le VPH avec CRISPR

Le virus du papillome humain, ou VPH, est un virus sexuellement transmissible qui peut provoquer des lésions précancéreuses pouvant évoluer ultérieurement en cancer, non seulement au niveau du col de l'utérus, mais aussi dans d'autres organes. Il peut également devenir dormant.

Il existe certains vaccins contre le VPH, mais ils ne couvrent pas tous les types de VPH et ne peuvent pas aider en cas d’infections préexistantes.

Les systèmes CRISPR peuvent réguler à la hausse pRb, une protéine suppressive de tumeur de l'hôte, bloquant la croissance des cellules HPV positives et inhibant leur activité cancéreuse.

Utilisation de CRISPR pour lutter contre le virus d'Epstein-Barr (EBV)

Le virus d'Epstein-Barr, ou VEB, est un virus qui infecte les cellules immunitaires (lymphocytes B) et provoque une mononucléose infectieuse, tandis qu'il peut parfois évoluer en cancers malins, comme le lymphome de Burkitt.

Ici aussi, la modification des cellules immunitaires peut bloquer leur évolution vers le cancer, supprimant ainsi efficacement les pires effets de l’EBV.

CRISPR vs. approches antivirales traditionnelles

Comme nous l’avons vu avec la récente pandémie de COVID, un problème récurrent pour les vaccins est de savoir comment cibler une partie du virus qui est suffisamment stable et constante entre les souches pour que le vaccin reste efficace malgré des mutations rapides.

C’est parce que les virus sont très doués pour modifier leurs protéines de surface, les seules accessibles aux anticorps créés par les vaccins.

En revanche, les méthodes basées sur CRISPR-Cas13d peuvent cibler des séquences génétiques conservées codant pour la protéine de capside et l’ARN polymérase, qui sont nécessaires à la prolifération du virus.

En se concentrant sur ces zones conservées, PAC-MAN vise à offrir une efficacité à large spectre contre diverses souches de virus et même contre des virus apparentés.

La même méthode pourrait être utilisée pour les virus de la grippe, qui sont encore plus capables de muter constamment et d’échapper aux vaccins existants.

Par exemple, jusqu’à 92 % des souches connues de la grippe A ont été ciblées avec succès avec seulement six crARN, et un succès similaire a été obtenu avec le SARS-CoV-2 en utilisant 22 crARN.

Thérapies antivirales CRISPR : perspectives d'avenir et limites

Même si le système CRISPR est capable de s'adapter aux mutations, il n'est pas totalement infaillible, comme le prouve l'adaptation continue des bactériophages aux systèmes CRISPR naturels. Ainsi, si ces méthodes peuvent constituer un progrès médical majeur, elles ne constituent probablement pas non plus une solution miracle.

La modification hors cible du génome humain constitue également un risque, notamment avec les systèmes CRISPR-Cas9, qui peut à terme entraîner une mutation ou une toxicité du traitement. Ce problème a été moins préoccupant pour la thérapie génique des maladies génétiques mortelles incurables, ce qui a conduit à l'approbation récente de ces thérapies géniques.

Pour les maladies infectieuses touchant des populations plus importantes, la FDA pourrait adopter une ligne plus dure et une approche plus prudente, ralentissant ainsi le chemin vers la commercialisation de ces thérapies.

Le système d'administration du système CRISPR aux cellules hôtes n'est pas non plus anodin. Les vecteurs viraux ou les nanoparticules peuvent provoquer des réactions immunitaires indésirables ou cibler d'autres organes que ceux souhaités.

Les progrès de la thérapie CRISPR, issus de l’utilisation d’autres versions que Cas9 (comme CRISPR-Cas12a), ou de nouveaux vecteurs plus tolérés par le corps humain, bénéficieront également aux progrès des thérapies antivirales CRISPR.

De plus, de nouvelles méthodes comme l’utilisation de Cas13, qui cible l’ARN viral sans endommager l’ADN de l’hôte, sont particulièrement adaptées à une réponse rapide contre les virus à ARN comme le SARS-CoV-2.

Investir dans l'innovation CRISPR

Modifier

Editas a été fondée par Jennifer Doudna, co-découvreuse de CRISPR-Cas9. Editas a commencé à travailler avec Cas9, mais se concentre désormais sur une version propriétaire de Cas12a qu'elle a conçue : AsCas12a.

Vous pouvez en savoir plus sur les propriétés uniques de Cas12a dans notre article dédié «Qu’est-ce que CRISPR-Cas12a2 ? & En quoi est-ce important? ».

Source: Modifier

Vous pouvez également lire un aperçu de toutes les entreprises de Jennifer Doudna dans l'article correspondant «Principales entreprises de Jennifer Doudna à surveiller. »

Editas se concentre sur la drépanocytose (SCD) et la bêta-thalassémie, 2 maladies pour lesquelles il a perdu la course à l'approbation du premier traitement face à ses concurrents CRISPR Therapeutics et BlueBirdBio.

Dans l'ensemble, le programme SCD (récemment renommé Reni-Cell) a été retardé à plusieurs reprises, suscitant l'inquiétude des investisseurs, et a depuis été recentré sur la thérapie in vivo pour la distinguer des thérapies SCD déjà approuvées.

Néanmoins, Editas possède des brevets importants sur CRISPR-Cas12, qui a été utilisé par des chercheurs de l'Université de Nouvelle-Galles du Sud, en Australie, développer un test de bandelettes COVID-19, illustrant le potentiel de la technologie au-delà de l’édition génétique.

Editas aussi a signé en 2023 un accord de 50 millions de dollars avec Vertex pour que l'entreprise utilise la propriété intellectuelle Cas9 d'Editas.

Editas se concentre sur d'autres versions de CRISPR que le CRISPR-Cas9 « classique » et sa propriété intellectuelle de recherche pourrait s'avérer utile pour établir des partenariats et générer des revenus sans produit approuvé par la FDA, en plus d'une piste de trésorerie allant jusqu'en 2026.

Alors que Cas12a semble de plus en plus s'avérer être la meilleure méthode de sa catégorie pour l'édition multigénique, l'expertise d'Editas et la concentration de son pipeline sur cette variante CRISPR pourraient s'avérer un pari gagnant à long terme.

(Vous pouvez en savoir plus sur les entreprises CRISPR dans notre article correspondant «Top 5 des entreprises CRISPR dans lesquelles investir".)

Dernières actualités et développements boursiers d'Editas (EDIT)

Études référencées :

^{1. Nouri, F., Alibabaei, F., Forouzanmehr, B., Tahmasebi, H., Oksenych, V., et Eslami, M. (2025). Progrès de la technologie CRISPR pour les traitements antiviraux : l'édition génomique comme traitement potentiel des infections virales chroniques. Recherche en microbiologie, 16(5), 104. https://doi.org/10.3390/microbiolres1605010}