Les capacités du CRISPR s’étendent avec une nouvelle activité antivirale

Expansion du potentiel du CRISPR – Qu’est‑ce que le CRISPR et pourquoi cela compte

Depuis sa découverte, le CRISPR (« Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats »), qui a remporté le Prix Nobel de chimie 2020, a révolutionné la médecine et la biotechnologie.

Source: Nobel Prize

C’est parce que le CRISPR est la première méthode d’édition génétique qui permet de cibler très précisément une séquence génétique spécifique, permettant de corriger les erreurs génétiques soit in vitro ou in vivo sans risquer de mutations indésirables.

C’est important car l’insertion génétique non dirigée a été associée à d’importants problèmes, notamment des risques de cancer, rendant son utilisation thérapeutique difficile et controversée.

Le CRISPR peut être utilisé de plusieurs manières pour interrompre un gène déjà présent, supprimer une séquence spécifique ou éditer/insérer la séquence génétique correcte.

Source: CRISPR Therapeutics

Cela s’est transformé en une percée médicale avec l’approbation de la FDA pour la première thérapie basée sur le CRISPR en 2023, développée par CRISPR Therapeutics (CRSP ) pour les maladies génétiques du sang (suivez le lien pour un rapport dédié sur CRISPR Therapeutics).

Cependant, l’édition génétique précise contrôlée par l’homme n’est pas l’usage naturel du CRISPR. C’est avant tout un outil antiviral que les bactéries utilisent pour survivre aux attaques virales.

Il apparaît maintenant que le CRISPR est encore plus polyvalent que ce que l’on pensait, puisqu’il peut modifier le métabolisme cellulaire, bloquant la réplication virale. Cette découverte a été réalisée par cinq chercheurs de l’Université Rockefeller et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Ils ont publié leurs résultats dans la prestigieuse revue scientifique Science¹, sous le titre « Cat1 forms filament networks to degrade NAD+ during the type III CRISPR-Cas antiviral response ».

Origines naturelles du CRISPR chez les bactéries

La plupart des bactéries sont constamment menacées par des virus spécialisés dans leur attaque, appelés bactériophages (littéralement « mangeurs de bactéries »).

C’est pourquoi ces phages font actuellement l’objet d’études pour leur potentiel à former des « antibiotiques vivants » qui contourneraient la plupart des résistances croissantes aux antibiotiques.

Chaque séquence génétique CRISPR trouvée dans un CRISPR bactérien individuel provient d’un fragment d’ADN d’un bactériophage qui avait auparavant infecté le procaryote ou l’un de ses ancêtres.

Ces séquences sont utilisées pour détecter et détruire l’ADN de bactériophages similaires lors d’infections ultérieures, formant une sorte d’« immunité acquise » contre les phages. Le CRISPR est présent dans environ 50 % des génomes bactériens séquencés.

Compte tenu de la diffusion des systèmes CRISPR et de leur importance contre les infections virales ou bactériennes, il n’est peut‑être pas surprenant qu’ils possèdent d’autres propriétés antivirales supplémentaires.

Le CRISPR peut bloquer les virus en arrêtant la fonction cellulaire

CRISPR comme système immunitaire collectif des bactéries

D’autres activités que les « ciseaux génétiques » des systèmes CRISPR sont de plus en plus bien comprises, notamment grâce aux travaux du Laboratory of Bacteriology du Rockefeller dirigé par le Pr. Luciano Marraffini.

Source: Amacad

Ils se sont particulièrement concentrés sur une classe de molécules des systèmes CRISPR-Cas10 appelées effecteurs CARF, qui sont des protéines activées lors de l’infection d’une bactérie par un phage.

Les effecteurs CARF ont différentes approches multiples pour atteindre le même objectif : arrêter l’activité cellulaire. Lorsque la réplication de l’ADN et la production de protéines s’arrêtent dans les cellules infectées, la production virale s’arrête également.

“Le travail collectif de nos laboratoires révèle à quel point ces effecteurs CARF sont efficaces — et différents. L’étendue de leurs activités moléculaires est assez incroyable.”

Pr. Luciano Marraffini – Rockefeller’s Laboratory of Bacteriology

Cet effet protège indirectement toutes les autres bactéries de la zone et est finalement assez similaire dans ses principes au lymphocytes NK (Natural Killer) du système immunitaire des mammifères qui tuent les cellules infectées (et les cellules cancéreuses) pour arrêter la propagation du virus.

Protéine Cat1 : la clé du nouveau tour du CRISPR

Comme pour de nombreuses découvertes biotechnologiques récentes, des outils d’IA avancés ont aidé les chercheurs à trouver une aiguille dans une botte de foin. Dans ce cas, il s’agissait d’un outil appelé Foldseek, un programme de recherche basé sur l’outil AlphaFold de Google (GOOGL ) pour prédire la configuration 3D des protéines.

Au lieu de comparer les séquences protéiques, Foldseek compare leurs structures 3D, augmentant la probabilité de trouver des protéines fonctionnellement similaires, même si elles utilisent une séquence d’acides aminés différente. Foldseek réduit les temps de calcul de quatre à cinq ordres de grandeur par rapport aux méthodes précédentes.

Source: ResearchGate

Avec Foldseek, les chercheurs ont trouvé une protéine susceptible d’être un effecteur CARF qu’ils ont appelée Cat1, qui s’est avérée posséder un système d’activation très précis.

Cette protéine est alertée de la présence d’un virus par des molécules messagères secondaires appelées tétra‑adénylate cyclique, ou cA4. Elle incite alors Cat1 à dégrader un métabolite essentiel de la cellule appelé NAD+.

“Une fois qu’une quantité suffisante de NAD+ est clivée, la cellule entre dans un état d’arrêt de croissance.

Avec la fonction cellulaire en pause, le phage ne peut plus se propager et se diffuser au reste de la population bactérienne.”

Christian Baca – étudiant diplômé du TPCB.

Ce que révèle la structure de Cat1

Comme souvent, plus de découvertes scientifiques sont faites, plus de nouvelles questions surgissent également.

En étudiant la structure réelle de Cat1, les chercheurs ont constaté qu’elle possède une forme étrange.

Deux copies de Cat1 sont collées par la molécule signal cA4, formant de longs filaments lors d’une infection virale, et emprisonnant les métabolites NAD+ dans des poches moléculaires adhésives. Elles forment même des structures plus complexes au niveau cellulaire.

“Les filaments interagissent entre eux pour former des faisceaux spiraux trigónaux, et ces faisceaux peuvent ensuite s’étendre pour former des faisceaux spiraux pentagonaux,”

Puja Majumder – chercheuse postdoctorale au Patel Lab.

Source: Rockefeller’s Laboratory of Bacteriology

Ces astuces antivirales pourraient‑elles fonctionner chez l’homme ?

L’éventail très complexe et large des capacités antivirales des systèmes CRISPR chez les bactéries soulève une question : cela pourrait‑il également fonctionner chez l’homme ?

C’est bien sûr une idée déjà débattue, surtout parce que les virus restent beaucoup plus difficiles à combattre que les bactéries, pour lesquelles les antibiotiques sont (encore majoritairement) efficaces.

Une telle possibilité serait l’édition du génome pour traiter les infections virales chroniques telles que le VIH, le SARS‑CoV‑2 et les virus de l’hépatite. Des virus comme la variole et la variole du singe pourraient également être traités de cette manière.

Ce niveau supérieur de compréhension des systèmes CRISPR pourrait également aider à ajouter des fonctionnalités ou à réduire les effets secondaires des thérapies géniques basées sur le CRISPR existantes, les rendant encore meilleurs comme outils thérapeutiques.

Investir dans les technologies CRISPR

CRISPR Therapeutics

Ce qui distingue CRISPR Therapeutics est son équipe de fondateurs de haut niveau, qui comprend la Dre Emmanuelle Charpentier, dont les recherches fondamentales ont dévoilé les mécanismes clés de la technologie CRISPR‑Cas9.

Cela a posé les bases de l’utilisation du CRISPR‑Cas9 comme outil d’édition génétique polyvalent et précis. De nombreuses récompenses ont reconnu son travail, notamment le Prix Nobel de médecine 2020 et le Breakthrough Prize en sciences de la vie.

CRISPR Therapeutics développe une plateforme d’édition génétique CRISPR/Cas9 efficace et polyvalente pour des thérapies visant à traiter les hémoglobinopathies, le cancer, le diabète et d’autres maladies.

La première thérapie qu’ils développaient ciblait les maladies sanguines β‑thalassémie et drépanocytose.

Ils ont maintenant reçu l’approbation sous le nom commercial Casgevy pour les deux applications. Le premier programme CAR‑T allogénique de la société ciblant les malignités des cellules B est également en essais cliniques.

Bien que la drépanocytose soit une maladie avec un marché potentiellement limité, une fois la technologie mature, ils pourront s’attaquer à d’autres vecteurs de maladies.

En tant que première entreprise à disposer d’une thérapie CRISPR approuvée, CRISPR Therapeutics est bien placée pour être la première à générer un flux de trésorerie positif grâce à la technologie et à étendre davantage ses applications.

Et ce parcours exceptionnel fera probablement de l’entreprise un partenaire de choix pour toute autre société pharmaceutique cherchant à rattraper son retard dans les thérapies CRISPR.

Dernières CRISPR Therapeutics (CRSP) Actualités et développements boursiers

Étude référencée:

^{1. Christian F. Baca et al. Cat1 forms filament networks to degrade NAD+ during the type III CRISPR-Cas antiviral response. Science 10 Apr 2025. DOI: 10.1126/science.adv9045}