Biotechnologie
Les capacités de CRISPR s’étendent avec une nouvelle activité antivirale
Élargir le potentiel de CRISPR – Qu’est-ce que CRISPR et pourquoi cela compte
Depuis sa découverte, CRISPR (« Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats »), qui a remporté le prix Nobel de chimie 2020, a révolutionné la médecine et la biotechnologie.
Source : Prix Nobel
Ceci est dû au fait que CRISPR est la première méthode d’édition génétique qui permet une ciblage très précis d’une séquence génétique spécifique, permettant de corriger les erreurs génétiques soit in vitro soit in vivo sans risquer des mutations indésirables.
Ceci est important car l’insertion génétique non dirigée a été liée à de graves problèmes, notamment des risques de cancer, ce qui rend leur utilisation thérapeutique difficile et controversée.
CRISPR peut être utilisé de plusieurs manières pour interrompre un gène déjà présent, supprimer une séquence spécifique ou éditer/insérer la bonne séquence génétique.
Source : CRISPR Therapeutics
Ceci est devenu une avancée médicale avec l’ approbation de la FDA pour la première thérapie basée sur CRISPR en 2023, développée par CRISPR Therapeutics (CRSP ) pour les maladies génétiques du sang (suivez le lien pour un rapport dédié sur CRISPR Therapeutics).
Cependant, l’édition génétique précise contrôlée par l’homme n’est pas ce pour quoi CRISPR a été utilisé dans la nature. Ceci est, avant tout, un outil antiviral que les bactéries utilisent pour survivre aux attaques des virus.
Et il semble maintenant que CRISPR soit encore plus polyvalent que précédemment compris, car il peut modifier le métabolisme cellulaire, bloquant la réplication virale. Cette découverte a été faite par cinq chercheurs de l’Université Rockefeller et du Centre de cancérologie Memorial Sloan Kettering.
Ils ont publié leurs résultats dans la prestigieuse revue scientifique Science1, sous le titre « Cat1 forme des réseaux de filaments pour dégrader le NAD+ pendant la réponse antivirale de type III CRISPR-Cas ».
Les origines naturelles de CRISPR dans les bactéries
La plupart des bactéries sont sous la menace constante de virus spécialisés dans leur attaque, appelés bactériophages (littéralement « mangeurs de bactéries »).
À cette fin, c’est pourquoi ces phages sont actuellement étudiés pour leur potentiel à former des « antibiotiques vivants » qui contourneraient la plupart des résistances aux antibiotiques croissantes.
Chaque séquence génétique CRISPR trouvée dans une bactérie individuelle est dérivée d’un fragment d’ADN d’un bactériophage qui avait précédemment infecté la bactérie ou l’un de ses ancêtres.
Ces séquences sont utilisées pour détecter et détruire l’ADN de bactériophages similaires lors d’infections ultérieures, formant une sorte d’« immunité acquise » contre les phages. CRISPR est trouvé dans environ 50 % des génomes bactériens séquencés.
Compte tenu de la large diffusion des systèmes CRISPR et de leur importance contre les infections virales ou bactériennes, il n’est peut-être pas si surprenant qu’ils aient d’autres propriétés antivirales supplémentaires.
CRISPR peut bloquer les virus en arrêtant la fonction cellulaire
CRISPR en tant que système immunitaire collectif des bactéries
D’autres activités que « ciseaux génétiques » pour les systèmes CRISPR sont de plus en plus bien comprises, notamment grâce aux efforts du laboratoire de bactériologie de Rockefeller dirigé par le Pr. Luciano Marraffini.
Source : Amacad
Ils se sont concentrés notamment sur une classe de molécules dans les systèmes CRISPR-Cas10 appelés effecteurs CARF, qui sont des protéines activées lors de l’infection d’une bactérie par un phage.
Les effecteurs CARF ont différentes approches pour atteindre le même objectif : arrêter l’activité cellulaire. Lorsque la réplication de l’ADN et la production de protéines s’arrêtent dans les cellules infectées, la production de virus s’arrête également.
« Le travail collectif de nos laboratoires révèle à quel point ces effecteurs CARF sont efficaces et différents. La gamme de leurs activités moléculaires est vraiment incroyable. »
Pr. Luciano Marraffini – Laboratoire de bactériologie de Rockefeller
Cet effet protège indirectement toutes les autres bactéries de la zone et est finalement assez similaire dans ses principes aux lymphocytes NK (tueurs naturels) des mammifères qui tuent les cellules infectées (et les cellules cancéreuses) pour arrêter la propagation du virus.
La protéine Cat1 : la clé du nouveau tour de CRISPR
Comme pour de nombreuses découvertes biotechnologiques récentes, des outils d’IA avancés sont venus aider les chercheurs à trouver une aiguille dans une botte de foin. Dans ce cas, c’était un outil appelé Foldseek, un programme de recherche basé sur l’outil AlphaFold de Google pour prédire la configuration 3D des protéines.
Au lieu de comparer les séquences de protéines, Foldseek compare leur structure 3D, augmentant les chances de trouver des protéines qui sont fonctionnellement similaires, même si elles utilisent une séquence d’acides aminés différente. Foldseek réduit les temps de calcul de quatre à cinq ordres de grandeur par rapport aux méthodes précédentes.
Source : ResearchGate
Avec Foldseek, les chercheurs ont trouvé une protéine susceptible d’être un effet CARF qu’ils ont appelé Cat1, qui s’est avérée avoir un système d’activation très précis.
Cette protéine est alertée de la présence d’un virus par des molécules messagères secondaires appelées tétra-adenylate cyclique, ou cA4. Elle dégrade ensuite un métabolite essentiel de la cellule appelé NAD+.
« Une fois qu’une quantité suffisante de NAD+ est clivée, la cellule entre dans un état d’arrêt de croissance.
Avec la fonction cellulaire en pause, le phage ne peut plus se propager et se répandre dans le reste de la population bactérienne. »
Christian Baca – Étudiant en doctorat au TPCB.
Ce que révèle la structure de Cat1
Comme souvent, plus de découvertes scientifiques sont faites, plus de nouvelles questions surgissent.
Lors de l’étude de la structure réelle de Cat1, les chercheurs ont constaté qu’elle a une forme étrange.
Des doubles copies de Cat1 sont collées par la molécule de signal cA4, formant de longs filaments lors de l’infection virale, et piégeant les métabolites NAD+ dans des poches moléculaires collantes. Elle forme même des structures plus complexes au niveau cellulaire.
« Les filaments interagissent les uns avec les autres pour former des faisceaux en spirale trigonale, et ces faisceaux peuvent alors s’étendre pour former des faisceaux en spirale pentagonale, »
Puja Majumder – Chercheuse postdoctorale au laboratoire Patel
Ces tours antiviraux pourraient-ils fonctionner chez les humains ?
La large gamme de capacités antivirales des systèmes CRISPR dans les bactéries pose une question : Cela pourrait-il fonctionner chez les humains ?
C’est une idée qui a déjà été discutée, notamment dans la mesure où les virus sont encore beaucoup plus difficiles à combattre que les bactéries, pour lesquelles les antibiotiques sont (encore principalement) efficaces.
Une telle possibilité serait l’édition du génome pour traiter les infections virales chroniques comme le VIH, le SARS-CoV-2 et les virus de l’hépatite. Des virus comme la variole et la variole du singe pourraient peut-être être traités de cette façon.
Cette meilleure compréhension des systèmes CRISPR pourrait également aider à ajouter des fonctionnalités ou à réduire les effets secondaires des thérapies géniques basées sur CRISPR existantes, les rendant ainsi un outil thérapeutique encore meilleur.
Investir dans les technologies CRISPR
CRISPR Therapeutics
(CRSP )
Ce qui distingue CRISPR Therapeutics est l’équipe de fondateurs de premier plan, qui comprend le Dr Emmanuelle Charpentier, dont la recherche fondamentale a révélé les mécanismes clés de la technologie CRISPR-Cas9.
Elle a jeté les bases de l’utilisation de CRISPR-Cas9 comme un outil d’édition génétique polyvalent et précis. De nombreux prix ont reconnu son travail, notamment le prix Nobel de médecine 2020 et le prix Breakthrough en sciences de la vie.
CRISPR Therapeutics développe une plate-forme d’édition génétique CRISPR/Cas9 efficace et polyvalente pour des thérapies visant à traiter les hémoglobinopathies, le cancer, le diabète et d’autres maladies.
La première thérapie qu’ils ont avancée était ciblée sur les maladies du sang β-thalassémie et la drépanocytose.
Ils ont maintenant été approuvés sous le nom commercial de Casgevy pour les deux applications. Le premier programme CAR-T allogénique de l’entreprise ciblant les malignités à cellules B est également en essais cliniques.
Alors que la drépanocytose est une maladie avec un marché relativement petit, une fois que la technologie est mature, ils peuvent avancer pour cibler d’autres vecteurs de maladie.
Et ce dossier exceptionnel rendra probablement l’entreprise un partenaire de choix pour toute autre société pharmaceutique cherchant à rattraper son retard dans les thérapies CRISPR.
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Étude référencée :
1. Christian F. Baca et al. Cat1 forme des réseaux de filaments pour dégrader le NAD+ pendant la réponse antivirale de type III CRISPR-Cas. Science 10 avril 2025. DOI : 10.1126/science.adv9045
