Créer des antibiotiques vivants : BiomX vs Armata (juin 2026)

La révolution des antibiotiques

Antibiotiques ont peut‑être été l’une des technologies médicales les plus importantes jamais inventées. Avant les antibiotiques, même une petite coupure ou une petite infection pouvait devenir mortelle. Ainsi, à partir des années 1930, le monde médical a complètement changé.

“Avant que nous ayons des antibiotiques, des infections comme la scarlatine pouvaient même entraîner des problèmes cardiaques. La chirurgie entraînait souvent des infections mortelles du sang comme la bactériémie ou la septicémie. 

La tuberculose est un exemple classique de ce qui se passait avant les antibiotiques. Le traitement était l’air frais et le repos au lit dans un sanatorium, et si vous aviez de la chance, votre système immunitaire pouvait la résoudre et vous étiez guéri. Sinon, vous vous détérioriez et vous mouriez. Puis l’antibiotique streptomycine est apparu et a complètement changé la façon dont la tuberculose est traitée.” – A World Without Antibiotics

En termes simples, cela signifiait que de nombreuses maladies aujourd’hui non mortelles étaient en réalité d’énormes tueurs. C’était un monde où la tuberculose ou la syphilis entraînaient une condamnation à mort et une mort douloureuse et lente.

Les problèmes liés aux antibiotiques

Parce que les antibiotiques sauvent silencieusement tant de vies chaque jour, nous avons commencé à les considérer comme acquises. Mais c’est loin d’être une hypothèse sûre. Les bactéries évoluent très rapidement, et le fait de ne pas mourir des suites d’un antibiotique constitue une forte pression évolutive. Ainsi, il est courant qu’un nouvel antibiotique perde son efficacité après 10‑15 ans.

La seule chose qui a permis aux antibiotiques de rester en avance sur la résistance bactérienne était l’effort des chercheurs à découvrir de nouvelles molécules décennie après décennie. C’est une guerre silencieuse entre les chercheurs et les agents pathogènes.

Récemment, les agents pathogènes ont commencé à gagner.

La résistance aux antibiotiques est un problème croissant, notamment pour les maladies contractées à l’hôpital. La résistance aux antibiotiques tue pas moins de 1,27 million de personnes chaque année dans le monde.

Source: Aphage

Pire, le pipeline de nouveaux antibiotiques se vide de plus en plus avec le temps. Toutes les molécules faciles à découvrir ont été trouvées, et trop peu d’argent a été investi dans le domaine.

Heureusement, une alternative existe, qui est susceptible de mieux gérer le problème de la résistance bactérienne.

Du produit chimique au virus

Il existe une famille de virus mortels pour les bactéries mais totalement inoffensifs pour les autres organismes vivants, comme les plantes ou les animaux. Ils sont appelés bactériophages ou phages. Littéralement « mangeur de bactéries ».

Par Adenosine – Œuvre originale, CC BY-SA 3.0

Les bactériophages sont partout, avec une estimation de 10³¹ bactériophages sur la planète. Ils ont également quelque chose d’unique comparé aux traitements chimiques. En tant qu’organismes vivants, ils évoluent constamment pour suivre la défense bactérienne évolutive. Les scientifiques pensent que cette co‑évolution des bactériophages et de leurs proies se produit depuis des millions d’années. Ainsi, il est très improbable que nous voyions jamais une bactérie totalement résistante à tous les bactériophages.

Ainsi, l’idée est de cultiver des bactériophages et de les utiliser comme antibiotiques vivants. Cela était déjà pratiqué régulièrement en Géorgie pendant l’URSS. Mais les antibiotiques chimiques, plus faciles à fabriquer en masse, étaient préférés en Occident. L’augmentation actuelle de la résistance aux antibiotiques remet en question cette stratégie.

Sécurité des bactériophages

De plus, les bactériophages sont des virus actifs. Ainsi, si quelques bactériophages atteignent une poche de bactéries infectieuses, ils peuvent se répliquer et se multiplier sur place pour attaquer les agents pathogènes, tout en ignorant complètement les tissus du patient. Cela en fait un bon candidat pour traiter des tissus difficiles d’accès, comme les poumons.

Selon les directives de la FDA sur les bactériophages, ils sont considérés comme sûrs car ils sont inertes aux cellules mammifères. Il n’est donc pas nécessaire de réaliser des études toxicologiques qui seraient requises pour les antibiotiques ou des études cliniques sur des volontaires sains. Cela peut réduire considérablement les coûts de développement du médicament et le temps nécessaire.

Entreprises développant des thérapies à base de bactériophages

Il existe en fait de nombreuses startups travaillant sur les bactériophages. La page phage.org est la meilleure ressource, répertoriant la plupart d’entre elles. Certains des lieux les plus actifs en recherche sur les bactériophages sont la Corée, la France et les États‑Unis. Mais en ce qui concerne les sociétés cotées en bourse, à notre connaissance, il n’y a que deux entreprises : Armata Pharmaceuticals et BiomX.

1. Armata Pharmaceutical

Armata est une entreprise que nous avons brièvement couverte dans l’article sur Innoviva. Innoviva est le principal actionnaire d’Armata. En plus du soutien d’Innoviva, elle a également reçu des fonds de la Cystic Fibrosis Foundation (subvention de 5 M $ ; investissement en actions de 3 M $) et du Département de la Défense des États‑Unis (subvention de 16,3 M $).

L’entreprise se concentre sur les infections respiratoires mortelles (fibrose kystique, pneumonie) causées par le Staphylococcus aureus et le Pseudomonas aeruginosa résistants aux antibiotiques. Elle travaille également à la bio‑ingénierie d’un bactériophage spécialisé dans l’attaque des biofilms, un problème sérieux pour maintenir les salles d’hôpital et de chirurgie stériles. Les biofilms sont également notoirement peu réactifs aux antibiotiques.

Elle possède deux cocktails de bactériophages en essais cliniques de phase 1b/2 et un autre qui vient de sortir du stade pré‑clinique. Le profil de sécurité a été bon jusqu’à présent. Certains résultats de phase 2 sont attendus d’ici la fin 2024.

Armata construit une installation de fabrication cGMP (la norme requise pour la production biomédicale) qui sera opérationnelle d’ici 2023. Cela lui permettra de garder la production en interne et d’accepter la fabrication sous contrat d’autres sociétés si nécessaire, car il existe, pour l’instant, très peu de capacités de fabrication de bactériophages en cGMP.

L’entreprise possède également 13 brevets liés aux bactériophages, avec des dates d’expiration jusqu’en 2041.

2. BiomX

BiomX se concentre également sur le traitement des infections résistantes aux antibiotiques liées à la fibrose kystique. L’étude clinique pour ce traitement est entrée en phase 2, les premiers résultats étant attendus en 2023. Les premiers résultats cliniques se sont avérés prometteurs, incluant la pénétration des biofilms et un bon profil de sécurité.

Elle examine également le traitement des infections cutanées (dermatite atopique), la recherche étant encore au stade pré‑clinique.

BiomX estime que son marché adressable potentiel vaut 1 milliard de dollars rien qu’aux États‑Unis.

3. BOLT

L’entreprise s’appuie sur sa technologie d’apprentissage automatique, « BOLT » (« BacteriOphage Lead to Treatment »), pour concevoir de nouveaux cocktails de phages. BOLT a été utilisé pour développer le traitement de la fibrose kystique déjà en essais cliniques. Il peut être utilisé soit pour un traitement personnalisé individuel, avec un délai de 6‑8 semaines, soit pour la population générale de patients avec 1‑2 ans pour développer une thérapie à base de phages optimisée.

XMarker

L’entreprise travaille également sur la technologie de découverte de biomarqueurs XMarker. BiomX a conclu deux accords de partenariat pour utiliser XMarker afin de découvrir des biomarqueurs basés sur le microbiome pour les maladies inflammatoires de l’intestin :

1. Avec Boehringer Ingelheim en 2020.
2. Avec Johnson & Johnson Innovation en 2018.

BiomX envisage également d’appliquer sa thérapie à base de phages pour les infections d’articulation prothétique et le complexe M. avium, une maladie rare et progressive causée par une infection pulmonaire à Mycobacterium avium.

Profils financiers

1. Armata Pharmaceuticals

(ARMP )

Armata enregistre quelques revenus, grâce à une subvention de 16,3 M$ provenant du MTEC administré par le Département de la Défense des États‑Unis, la Defense Health Agency et le Joint Warfighter Medical Research Program. Elle a reçu 1 M$ de cet argent en 2021.

Armata disposait d’une trésorerie de seulement 14,9 M$ au 31 décembre 2022. Elle a récemment levé davantage de fonds auprès d’Innoviva, avec un accord de crédit convertible de 30 M$. Cela fait suite à une placement privé de 45 M$ en mars 2022. Ainsi, on peut dire qu’Innoviva soutient fortement Armata et considère que sa « vraie » valeur est bien supérieure à la capitalisation boursière récente (Innoviva estime la juste valeur de cet investissement à 156 M$).

Avec le crédit convertible, la participation d’Innoviva dans la société pourrait atteindre 80,7 %.

Avec la dernière perte trimestrielle de 10,3 M$, Armata dispose d’une certaine marge de trésorerie mais pourrait encore devoir lever davantage de fonds avant d’atteindre la commercialisation. Le risque de manquer réellement d’argent est faible grâce au soutien d’Innoviva, mais les actionnaires minoritaires pourraient tout de même être quelque peu dilués.

2. BiomX

(PHGE )

BiomX est une société entièrement pré-revenus. Au dernier trimestre, Q3 2022, elle a principalement dépensé de l’argent en R&D (3,5 M$) et en frais généraux (2,6 M$).

BiomX dispose de 41,5 M$ de liquidités et d’équivalents de trésorerie au 30 septembre 2022. Cela lui offrirait une autonomie financière prévue jusqu’au moins le milieu 2024.

Une dilution importante des actionnaires existants est toutefois à prévoir, car des actions d’une valeur de 6 M$ ont été annoncées dans un placement privé et attendent toujours de se clôturer au deuxième trimestre 2023. Le placement de 6 M$ qui reste à réaliser représente 24 632 245 actions, soit presque autant que le nombre actuel de 29 748 000 actions. Le placement a été réalisé à 0,245 $ par action, en dessous du cours récent de l’action.

Armata vs. BiomX

Les deux sociétés ont réalisé des progrès impressionnants pour intégrer les bactériophages dans des traitements approuvés de la fibrose kystique. Ces succès seront probablement appliqués ultérieurement à d’autres maladies et affections pulmonaires.

Étant donné que les thérapies à base de phages ont été utilisées avec succès de manière routinière dans le bloc soviétique et en Géorgie auparavant, nous pouvons supposer qu’un succès thérapeutique est parfaitement réalisable. Ainsi, il s’agit d’un segment de la biotechnologie où le taux d’échec des essais cliniques est probablement inférieur à celui du développement de médicaments classiques. Le marché adressable se situe dans les milliards, voire les dizaines de milliards, et sera probablement partagé entre moins d’une poignée d’entreprises.

Choisir un risque

La principale limitation provient du fait que la thérapie par phages est jusqu’à présent un segment de recherche sous‑financé et « sous‑médiatisé » comparé à la modification génétique ou à la biologie synthétique plus populaires. Ainsi, les investisseurs du segment doivent se méfier d’une éventuelle dilution future de leurs actions lors de futures levées de capitaux.

Dans ce contexte, les deux sociétés comportent certains risques mais diffèrent.

Armata pourrait commencer à percevoir une partie des fonds du DoD bientôt et, de toute façon, bénéficier du flux de trésorerie des redevances d’Innoviva. Mais la participation de plus de 80 % d’Innoviva comporte également le risque imminent d’une prise de contrôle totale. Si Innoviva prenait le contrôle complet, les actionnaires minoritaires auraient très peu de possibilités d’action.

BiomX dispose de plus de liquidités mais fait face à une dilution massive à venir. Il n’est pas clair combien il devra encore lever pour financer pleinement les essais cliniques de phase 3.

Dans l’ensemble, Armata est beaucoup plus certain de trouver les fonds nécessaires pour atteindre la commercialisation, mais comporte son propre risque pour les actionnaires minoritaires via le contrôle de facto d’Innoviva, tandis que BiomX dépend davantage de l’accès aux marchés de capitaux.

Prendre la valorisation en compte

Sans vision interne, il semble que les produits d’Armata et de BiomX soient tout aussi prometteurs, BiomX étant peut‑être 6‑12 mois en retard dans le calendrier des essais cliniques. Ainsi, il se peut que le ratio persistant de 1 à 5 entre la capitalisation boursière d’Armata et celle de BiomX soit quelque peu excessif, la solidité du soutien d’Armata pouvant être perçue à la fois comme une sécurité et comme un risque.

Ainsi, les investisseurs prêts à accepter la dilution et à parier sur le maintien des marchés de capitaux ouverts aux entreprises innovantes (une question en cas de crise bancaire) pourraient préférer un pari à haut risque/haut rendement sur BiomX.

Les investisseurs plus prudents sont susceptibles de préférer la sécurité d’Armata et son soutien par la société d’investissement en redevances Innoviva, qui possède plus de 760 M$ et un flux de trésorerie positif.