Les capacités de CRISPR s'étendent grâce à une nouvelle activité antivirale

Développer le potentiel de CRISPR : qu'est-ce que CRISPR et pourquoi est-ce important ?

Depuis sa découverte, CRISPR (« Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats »), qui a remporté le Prix ​​Nobel de Chimie 2020, a révolutionné la médecine et la biotechnologie.

Source: Prix ​​Nobel

C'est parce que CRISPR est la première méthode d'édition génétique qui permet un ciblage très précis d'une séquence génétique spécifique, permettant de corriger les erreurs génétiques soit in vitro or in vivo sans risquer de mutations indésirables.

Ceci est important car l’insertion non dirigée de gènes a été liée à des problèmes majeurs, notamment des risques de cancer, ce qui rend leur utilisation thérapeutique difficile et controversée.

CRISPR peut être utilisé de plusieurs façons pour interrompre un gène déjà présent, supprimer une séquence spécifique ou modifier/insérer la bonne séquence génétique.

Source: Thérapeutique CRISPR

Cela s'est transformé en une avancée médicale avec la Approbation par la FDA de la première thérapie basée sur CRISPR en 2023, développé par Thérapeutique CRISPR (CRSP -2.23%) pour les maladies génétiques du sang (suivez le lien pour un rapport dédié à CRISPR Therapeutics).

Cependant, l'édition génétique précise contrôlée par l'homme n'est pas l'objectif de CRISPR dans la nature. Il s'agit avant tout d'un outil antiviral que les bactéries utilisent pour survivre aux attaques virales.

Il apparaît désormais que CRISPR est encore plus polyvalent qu'on ne le pensait auparavant, car il peut modifier le métabolisme cellulaire et bloquer la réplication virale. C'est une découverte réalisée par cinq chercheurs de l'Université Rockefeller et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Ils ont publié leurs résultats dans la prestigieuse revue scientifique Science¹, sous le titre "Cat1 forme des réseaux de filaments pour dégrader le NAD+ pendant la réponse antivirale CRISPR-Cas de type III ».

Les origines naturelles de CRISPR dans les bactéries

La plupart des bactéries sont constamment menacées par des virus spécialisés dans leur attaque, appelés bactériophages (littéralement appelés « mangeurs de bactéries »).

D'ailleurs, c'est pourquoi ces phages sont actuellement étudiés pour leur potentiel à former des « antibiotiques vivants » Cela permettrait de contourner la plupart des résistances croissantes aux antibiotiques.

Chaque séquence génétique CRISPR trouvée dans un CRISPR bactérien individuel est dérivée d'un fragment d'ADN d'un bactériophage qui avait précédemment infecté le procaryote ou l'un de ses ancêtres.

Ces séquences sont utilisées pour détecter et détruire l'ADN de bactériophages similaires lors d'infections ultérieures, formant ainsi une sorte d'« immunité acquise » contre les phages. CRISPR est présent dans environ 50 % des génomes bactériens séquencés.

Compte tenu de l’ampleur du phénomène et de l’importance des systèmes CRISPR contre les infections virales ou bactériennes, il n’est peut-être pas surprenant qu’ils possèdent d’autres propriétés antivirales supplémentaires.

CRISPR peut bloquer les virus en interrompant la fonction cellulaire

CRISPR, le système immunitaire collectif des bactéries

D'autres activités que les « ciseaux génétiques » pour les systèmes CRISPR sont de mieux en mieux comprises, notamment grâce aux efforts de la Fondation Rockefeller. Laboratoire de bactériologie dirigée par Pr. Luciano Marraffini.

Source: Amacad

Ils se sont particulièrement concentrés sur une classe de molécules dans les systèmes CRISPR-Cas10 appelées effecteurs CARF, qui sont des protéines activées lors de l'infection d'une bactérie par un phage.

Les effecteurs CARF utilisent différentes approches pour atteindre le même objectif : stopper l'activité cellulaire. L'arrêt de la réplication de l'ADN et de la production de protéines dans les cellules infectées entraîne l'arrêt de la production virale.

« Le travail collectif de nos laboratoires révèle l'efficacité et la diversité de ces effecteurs CARF. La diversité de leurs activités moléculaires est tout simplement incroyable. »

Pr. Luciano Marraffini – Laboratoire de bactériologie de Rockefeller

Cet effet protège indirectement toutes les autres bactéries de la zone et est finalement assez similaire dans ses principes à lymphocytes NK (Natural Killer) du système immunitaire des mammifères qui a tué les cellules infectées (et les cellules cancéreuses) pour arrêter la propagation du virus.

Protéine Cat1 : la clé du nouveau tour de force de CRISPR

Comme pour de nombreuses découvertes biotechnologiques récentes, des outils d'IA avancés ont aidé les chercheurs à trouver une aiguille dans une botte de foin. Dans ce cas précis, il s'agissait d'un outil appelé Recherche de plis, un programme de recherche basé sur Google (GOOGL + 1.15%) Outil AlphaFold pour prédire la configuration 3D des protéines.

Au lieu de comparer les séquences de protéines, Foldseek compare leur structure 3D, augmentant ainsi les chances de trouver des protéines fonctionnellement similaires, même en utilisant une séquence d'acides aminés différente. Foldseek réduit les temps de calcul de quatre à cinq ordres de grandeur par rapport aux méthodes précédentes.

Source: ResearchGate

Avec Foldseek, les chercheurs ont découvert une protéine susceptible d'être l'effecteur de CARF qu'ils ont appelée Cat1, qui s'est avérée avoir un système d'activation très précis.

Cette protéine est alertée de la présence d'un virus par des molécules messagères secondaires appelées tétraadénylate cyclique, ou cA4. Elle décompose ensuite Cat1, un métabolite essentiel de la cellule appelé NAD+.

« Une fois qu’une quantité suffisante de NAD+ est clivée, la cellule entre dans un état d’arrêt de croissance.

Avec la fonction cellulaire en pause, le phage ne peut plus se propager et se propager au reste de la population bactérienne.

Christian Baca – Étudiant diplômé TPCB.

Ce que révèle la structure de Cat1

Comme souvent, plus les découvertes scientifiques se multiplient, plus de nouvelles questions surgissent.

En étudiant la structure réelle de Cat1, les chercheurs ont découvert qu’elle avait une forme étrange.

Des doubles copies de Cat1 sont collées par la molécule signal cA4, formant de longs filaments lors de l'infection virale, et emprisonnent les métabolites NAD+ dans des poches moléculaires collantes. Elles forment même des structures plus complexes au niveau cellulaire.

« Les filaments interagissent les uns avec les autres pour former des faisceaux spiraux trigonaux, et ces faisceaux peuvent ensuite s'étendre pour former des faisceaux spiraux pentagonaux »,

Puja Majumder – Chercheuse postdoctorale au laboratoire Patel

Source: Laboratoire de bactériologie de Rockefeller

Ces astuces antivirales pourraient-elles fonctionner chez l’homme ?

La très grande complexité et la grande variété de capacités antivirales des systèmes CRISPR chez les bactéries soulèvent une question : cela pourrait-il également fonctionner pour les humains ?

C'est bien sûr une idée qui a déjà été discutée, d'autant plus que les virus sont encore beaucoup plus difficiles à combattre que les bactéries, contre lesquelles les antibiotiques sont (encore pour la plupart) efficaces.

Une telle possibilité l'édition du génome serait utilisée pour traiter les infections virales chroniques comme VIH, SARS-CoV-2 et virus de l'hépatite. Les virus comme la variole et la variole du singe pourraient également être traitées de cette façon.

Ce niveau de compréhension plus élevé des systèmes CRISPR pourrait également aider à ajouter des fonctionnalités ou à réduire les effets secondaires de la thérapie génique existante basée sur CRISPR, ce qui en ferait un outil thérapeutique encore meilleur.

Investir dans les technologies CRISPR

Thérapeutique CRISPR

Que ensembles Thérapeutique CRISPR à part, l'équipe de fondateurs, composée de stars, comprend le Dr Emmanuelle Charpentier, dont les recherches fondamentales ont dévoilé les mécanismes clés de la technologie CRISPR-Cas9.

Elle a posé les bases de l'utilisation de CRISPR-Cas9 comme outil polyvalent et précis d'édition génétique. Son travail a été récompensé par de nombreux prix, notamment le Prix ​​Nobel de médecine 2020 et le Breakthrough Prize en sciences de la vie.

CRISPR Therapeutics développe une plateforme d'édition génétique CRISPR/Cas9 efficace et polyvalente pour les thérapies destinées au traitement des hémoglobinopathies, du cancer, du diabète et d'autres maladies.

La première thérapie qu'ils proposaient était ciblant les maladies du sang, la β-thalassémie et la drépanocytose.

Ils ont désormais été approuvés sous le nom commercial de Casgevy pour les deux applications. Le premier programme CAR-T allogénique de la société ciblant les tumeurs malignes à cellules B est également en cours d'essais cliniques.

Bien que la drépanocytose soit une maladie dont le marché est sans doute restreint, une fois que la technologie sera mature, elle pourra cibler d’autres vecteurs de maladies.

En tant que première entreprise à avoir approuvé une thérapie CRISPR, CRISPR Therapeutics est bien placée pour être la première à générer un flux de trésorerie positif à partir de la technologie et à étendre davantage ses applications.

Et ces excellents résultats feront probablement de la société un partenaire de choix pour toute autre société pharmaceutique cherchant à rattraper son retard dans les thérapies CRISPR.

Actualités Thérapeutique CRISPR (CRSP) Actualités et développements boursiers

Boutony Référencé :

^{1. Christian F. Baca et al. Cat1 forme des réseaux de filaments pour dégrader le NAD+ lors de la réponse antivirale CRISPR-Cas de type III. Science, 10 avril 2025. DOI : 10.1126/science.adv9045}