Invertir en los logros del Premio Nobel: evolución dirigida a nuevas herramientas químicas y médicas

Historia del Premio Nobel

El Premio Nobel es el premio más prestigioso del mundo científico. Fue creado según El testamento del señor Alfred Nobel para dar un premio”a quienes, durante el año anterior, han aportado el mayor beneficio a la humanidad”en física, química, fisiología o medicina, literatura y paz. Posteriormente, el banco central sueco crearía un sexto premio para ciencias económicas.

La decisión de a quién atribuir el premio pertenece a múltiples instituciones académicas suecas.

Preocupaciones heredadas

La decisión de crear el Premio Nobel se le ocurrió a Alfred Nobel tras leer su propio obituario, tras un error de un periódico francés que malinterpretó la noticia de la muerte de su hermano. Titulado "El mercader de la muerte ha muerto", el artículo francés criticó duramente a Nobel por su invención de los explosivos sin humo, de los cuales la dinamita fue el más famoso.

Sus inventos fueron muy influyentes en la configuración de la guerra moderna, y Nobel compró una enorme fábrica de hierro y acero para convertirla en un importante fabricante de armamento. Como primero fue químico, ingeniero e inventor, Nobel se dio cuenta de que no quería que su legado fuera el de un hombre recordado por haber hecho una fortuna a través de la guerra y la muerte de otros.

Premio Nobel

En la actualidad, la fortuna de Nobel se almacena en un fondo invertido para generar ingresos que financien la Fundación Nobel y la medalla de oro verde bañada en oro, el diploma y el premio monetario de 11 millones de coronas suecas (alrededor de 1 millón de dólares) atribuidos a los ganadores.

Fuente: británico

A menudo, el dinero del Premio Nobel se divide entre varios ganadores, especialmente en campos científicos donde es común que 2 o 3 figuras destacadas contribuyan juntas o en paralelo a un descubrimiento innovador.

Con el paso de los años, el Premio Nobel se convirtió en EL premio científico, intentando lograr un equilibrio entre descubrimientos teóricos y muy prácticos. Ha recompensado logros que construyeron las bases del mundo moderno como radioactividad, antibióticos, Rayos X o PCR, así como ciencias fundamentales como la fuente de energía del sol, carga de electrones, estructura atomica o superfluidez.

La evolución como herramienta

Desde la histórica publicación de “Sobre el origen de las especies” de Charles Darwin en 1859, la evolución ha estado en el centro de las ciencias biológicas. En él, Darwin hizo pública la idea clave de que la vida evoluciona con el tiempo cuando se expone a la presión del medio ambiente.

Fuente: Por John Murray, editor – Wikipedia

Desde Darwin, los biólogos se han dado cuenta de que la evolución puede ser una fuerza muy compleja, en la que no sólo la mera supervivencia influye en la evolución, sino que también muchos otros efectos añaden matices a la idea, como por ejemplo:

• la selección natural.
• selección sexual.
• deriva genética, borrador genético.
• limitaciones del desarrollo.
• Sesgo de mutación.
• biogeografía.

En general, la evolución funciona seleccionando las mutaciones más beneficiosas entre mutaciones aleatorias en una situación determinada. Lo importante es que se trata de un fenómeno “ciego”, que se basa en millones de mutaciones en lugar de una intención consciente.

Lejos de ser sólo un concepto teórico, la evolución ha sido una parte clave de la civilización humana. En primer lugar, la selección artificial de rasgos valiosos (para los humanos) que aparecen al azar es lo que hizo posible la domesticación de cultivos y animales.

Sin estas fuentes de alimentos más productivas, es posible que nunca hubiéramos salido de la edad de piedra. Mucho antes de que supiéramos acerca de la evolución o la evolución dirigida, la aprovechamos mediante una combinación de conjeturas y aproximaciones.

Fuente: Celular

La evolución también puede ser una amenaza mortal. Los patógenos siguen mutando y el “ganador” puede evadir nuestro sistema inmunológico y propagarse mejor. Este es también el mecanismo que permite que las bacterias desarrollen resistencia a los antibióticos, y cada generación mejora lentamente en su evasión de los medicamentos.

Comprender la evolución es una herramienta poderosa para la mayoría de los científicos; algunos han llevado este concepto más allá y ganaron el Premio Nobel de Química en 2018.

Frances H.Arnold, Quien ganó la mitad del Premio Nobel de ese año, aprovechó las fuerzas de la evolución para desarrollar procesos más ecológicos para la industria química. Mientras tanto, george p smith  y Sir Gregory P. Invierno utilizó la evolución en juego en los virus para crear nuevas terapias que salven vidas.

Fuente: Premio Nobel

El poder de las enzimas

La mayoría de los procesos bioquímicos que sustentan la vida son impulsados ​​por proteínas especializadas llamadas enzimas.

Gracias a estructuras tridimensionales extremadamente complejas, así como a la frecuente incorporación de elementos como metales raros en la proteína, pueden acelerar reacciones químicas que de otro modo nunca ocurrirían. Esta aceleración de la reacción química se llama catálisis.

Fuente: Patos

Así es como la vida puede realizar reacciones químicas como convertir el nitrógeno atmosférico en amoníaco (bacterias). fijación de nitrogeno).

Replicar este proceso industrialmente requiere temperaturas extremas de cientos de grados, así como mucha energía y maquinaria compleja.

Fuente: Industria química esencial

Debido a esta asombrosa capacidad de las enzimas para realizar transformaciones químicas con menos energía, las industrias las han estado utilizando durante décadas.

Al principio, esto se hacía utilizando microorganismos, como la levadura, para la fermentación. Luego, la industria empezó a utilizar las propias enzimas aisladas. Pero Frances Arnold tuvo otra idea: modificar las enzimas naturales para hacerlas más útiles para los humanos.

Usando la evolución para crear nuevas enzimas

Su primer proyecto fue modificar una enzima llamada subtilisina, utilizada en aplicaciones de detergentes, procesamiento de alimentos, envasado y gestión de residuos. En lugar de que la subtilisina natural funcionara en agua, quería que funcionara en el disolvente orgánico dimetilformamida (DMF). La DMF normalmente degradaría la mayoría de las proteínas, haciendo que la enzima no sea funcional.

Primero crea miles de versiones variantes de la enzima creando mutaciones en el gen correspondiente. Luego inserta ese gen codificador de enzimas mutado en las bacterias. Al comprobar la actividad de la subtilisina mutada en una solución de DMF al 35%, seleccionó la versión que funcionaba mejor. Luego realizó una serie de mutaciones en las secuencias seleccionadas y comprobó nuevamente su actividad.

Sorprendentemente, después de sólo dos “generaciones” de tal evolución artificial, ya había encontrado una nueva versión de subtilisina que funcionaba. en DMF que en agua.

Repitió el proceso por tercera vez mutando nuevamente esta última versión de subtilisina. Descubrió una variante que funcionó. 256 veces mejor en DMF que la enzima original.

Fuente: Premio Nobel

Vale la pena subrayar que ningún investigador podría haber predicho qué mutación produciría tal resultado. Verificarlos manualmente uno por uno habría sido extremadamente costoso y llevaría mucho tiempo.

En cambio, replicar la mecánica de la evolución en un microcosmos permitió encontrar nuevas soluciones en un tiempo récord. Este método se convertiría en la base de todo un campo de la ingeniería bioquímica, creando enzimas personalizadas para una infinidad de aplicaciones en la producción farmacéutica, química y biológica.

Creando nuevos catalizadores enzimáticos

Arnold no se limitó a potenciar o modificar la actividad preexistente de las enzimas. También estudió cómo crear una actividad química completamente nueva que no existía en la naturaleza. El problema con esto es que su método no funcionaría, ya que se necesita al menos algún nivel inicial de la actividad deseada para ser seleccionado y mejorado por la evolución.

Para ello, ella y su equipo modificaron aleatoriamente enzimas con actividad catalítica que, en teoría, podrían funcionar en otras reacciones químicas que no ocurren en la naturaleza, pero que son útiles para la industria química.

Encontrarían una “enzima promiscua con al menos baja actividad para la reacción prevista” entre las enzimas modificadas, incluso si fuera una de baja eficiencia. Una vez establecido este punto de partida, la evolución dirigida podría tomar el relevo para lograr una alta eficiencia después de suficientes generaciones de selección.

Fuente: Premio Nobel

Nueva Bioquímica

Si una actividad catalítica completamente nueva no fuera suficiente, el equipo de Arnold incluso inventó nuevas clases de reacciones bioquímicas.

Utilizando el mismo método de partir de una enzima de baja eficiencia, descubrieron que la enzima citocromo C, de Rhodothermus marinus, podía crear enlaces carbono-silicio con muy baja eficiencia, esencialmente por accidente y no por diseño.

Los enlaces carbono-silicio, u organosilicio, son comunes en la química impulsada por los humanos, pero no los utiliza ningún organismo biológico. Son útiles en productos farmacéuticos y en muchos otros productos, incluidos productos químicos agrícolas, pinturas, semiconductores, computadoras y pantallas de televisión.

Varias rondas de evolución dirigida produjeron un citocromo C mutado que cataliza la formación de enlaces silicio-carbono 40 veces mejor que la enzima inicial. La enzima evolucionada también tuvo un número de rotación 15 veces mayor que el mejor catalizador no enzimático conocido para la misma reacción.

También se obtuvieron resultados similares al producir sustancias químicas con un solo enantiómero (una entre muchas configuraciones 3D posibles de la misma molécula).

Ventajas de las enzimas de evolución dirigida

Cuando solo es útil un enantiómero entre todas las configuraciones, las enzimas enantioselectivas pueden mejorar drásticamente la productividad y reducir el desperdicio.

Debido a que estas enzimas son catalizadores hechos de proteínas, también eliminan la necesidad de metales tóxicos contaminantes y, a menudo, cantidades masivas de solventes orgánicos.

Impulsar la investigación genética

Mientras tanto, otros investigadores estudiaban el genoma en la década de 1980, cuando las ciencias genéticas aún eran jóvenes.

Una cuestión clave con la que lucharon fue identificar el gen específico que produciría una proteína conocida, como lo estábamos décadas antes de que se decodificara el genoma humano a principios de la década de 2000.

El equipo de George P. Smith comenzó a trabajar con bacteriófagos, virus especializados en infectar únicamente bacterias y con una habilidad especial para replicar secuencias genéticas rápidamente.

Smith comenzó con una gran biblioteca de genes o fragmentos de genes no identificados. Luego, los insertó sin identificar en el ADN del virus que codifica una proteína en la cápsula, lo que provocó que las proteínas extrañas se exhibieran en la superficie del virus.

Fuente: Premio Nobel

Luego usaría anticuerpos para “pescar” la proteína de interés, eligiendo el fago correcto entre millones. Por lo tanto, como captura incidental, también extraerían el ADN contenido en el fago, lo que les permitiría hacer coincidir el gen previamente desconocido con la proteína de interés.

Llamaron a esta técnica “visualización de fagos”.

En sí mismo, esto supuso un gran avance en la biología molecular y contribuyó en gran medida a una mejor comprensión del genoma. Sin embargo, es de la aportación del tercer ganador de este Premio Nobel de donde vendría el aporte más importante de la exhibición de fagos a la humanidad.

Evolución de los anticuerpos

Las fuerzas evolutivas no sólo juegan con especies enteras o con enzimas específicas, sino también con nuestro sistema inmunológico.

Gracias a variaciones aleatorias en su secuencia genética, nuestras células inmunitarias pueden producir cientos de miles de tipos diferentes de anticuerpos. Para evitar enfermedades autoinmunes, un proceso de selección elimina los anticuerpos que reaccionarían contra las células del cuerpo. La enorme diversidad de los restantes permite... En teoría, cualquier nuevo virus o bacteria puede ser compatible con al menos un tipo de anticuerpo.

En una verdadera forma evolutiva, estos anticuerpos eficaces se seleccionarían y multiplicarían, creando inmunidad contra la enfermedad. Esta propiedad de los anticuerpos de “evolucionar” para coincidir con proteínas específicas vinculadas a enfermedades ya se aprovechó inyectándolos a ratones y recolectando los anticuerpos resultantes producidos en respuesta para usarlos como terapia.

Sin embargo, el problema era que, al ser anticuerpos de ratón, el cuerpo humano a menudo reaccionaba mal a los anticuerpos extraños.

Mezcla de visualización de fagos y evolución directa

Aquí fue donde Gregory Winter tuvo la idea de utilizar el método de visualización de fagos de Smith.

Primero, demostró un nuevo método para que los fagos mostraran la parte activa del anticuerpo en la superficie de la cápsula del virus. Luego creó una biblioteca de fagos con miles de millones de variedades de anticuerpos en sus superficies.

De esta biblioteca, se extrajeron fagos específicos cuyos anticuerpos coincidirían al menos en parte con una proteína objetivo. Luego aplicó el método de evolución dirigida de Arnold para cambiar aleatoriamente la secuencia del anticuerpo y crear una nueva biblioteca de fragmentos de fagos/anticuerpos.

De esta nueva biblioteca, solo se conservarían los fragmentos de anticuerpos con la coincidencia más fuerte y el proceso se repetiría hasta que se lograra una afinidad muy alta con la proteína objetivo.

Mediante este método, en 1994 desarrollaría anticuerpos que se adherían a las células cancerosas con un alto nivel de especificidad.

Nuevas opciones terapéuticas

Winter continuaría y fundaría Cambridge Antibody Technology, convirtiendo esta tecnología en terapias.

En 2002, se comercializó el primer anticuerpo terapéutico totalmente humano aprobado creado mediante presentación de fagos, bajo el nombre de Adalimumab y la marca HUMIRA, comercializada por AbbVie. El fármaco se une al TNF-α, una citoquina responsable de desencadenar la inflamación. Adalimumab se usa en el tratamiento de la artritis reumatoide, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal y otras enfermedades relacionadas con la inflamación.

Adalimumab continuaría ganará 20.7 millones de dólares para AbbVie en 2021  y parece mantenerse incluso con la aparición de biosimilares (medicamentos genéricos para biológicos). En 2006, AstraZeneca adquirió Cambridge Antibody Technology por 702 millones de libras esterlinas.

La presentación de fagos se utiliza actualmente para crear muchas otras terapias nuevas basadas en anticuerpos, incluidos síndromes inflamatorios, neutralización de toxinas, contrarrestar enfermedades autoinmunes y tratar el cáncer metastásico.

Invertir en una evolución dirigida

Actualmente, las terapias con anticuerpos desarrolladas con terapia con fagos son, con diferencia, el mercado más grande creado por el desarrollo de métodos que aprovechan la evolución dirigida, seguidos de cerca por los catalizadores basados ​​en enzimas.

Puede invertir en empresas relacionadas a través de muchos corredores, y puede encontrarlo aquí, en valores.io, nuestras recomendaciones para los mejores brokers en EE.UU, Canada, Australia, el Reino Unido, así como muchos otros países.

Si no está interesado en elegir empresas específicas, también puede buscar ETF de biotecnología como WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (OMBI), ETF de VanEck Biotech (BBH) o  First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), lo que proporcionará una exposición más diversificada para capitalizar la creciente economía biotecnológica.

Empresas de enzimas y anticuerpos

1. códice

La empresa se centra en las enzimas. Como se explicó anteriormente, estas proteínas pueden “realizar” (catalizar) reacciones químicas que de otro modo no serían posibles o serían muy lentas.

El objetivo de Codexis es sustituir los procesos químicos por procesos bioquímicos impulsados ​​por enzimas.

Utiliza el aprendizaje automático para crear miles de variantes de enzimas para optimizar su rendimiento, que puede ser productividad, especificidad, estabilidad o concentración en el organismo huésped.

Estas enzimas se seleccionan mediante evolución dirigida utilizando la plataforma CodeEvolver de la empresa.

Fuente: Nature

Luego puede ofrecer enzimas personalizadas a empresas industriales y farmacéuticas.

Se centra en 3 aplicaciones:

• Bioterapéuticas para tratar enfermedades genéticas, con 24 candidatos en proceso de investigación
• Investigación en ciencias de la vida, especialmente genómica y síntesis de ADN y ARN.
• Fabricación farmacéutica, por ejemplo, optimizando las instalaciones de producción existentes.

La empresa también busca crecer en el mercado de fabricación de ARNi y ARNip. Estas tecnologías se están convirtiendo en un foco de atención para la industria biotecnológica y farmacéutica, con actualmente 6 terapias de ARNip aprobadas y, a nivel mundial, más de 450 activos en desarrollo de ARNi en desarrollo, de los cuales 42 se encuentran en ensayos clínicos de fase 2 y 3.

Fuente: Codexis

Por ahora, el 90% de los ingresos provienen de enzimas, no de bioterapéuticos. El objetivo es crecer con empresas farmacéuticas medianas manteniendo relaciones con las grandes empresas farmacéuticas existentes.

2. Ginkgo Bioworks

La empresa produce organismos bajo demanda para aplicaciones específicas, incluidas aplicaciones biomédicas y programas de ciencias industriales y de materiales.

También tiene un gran segmento de bioseguridad, que estuvo en auge durante la pandemia.

En la mayoría de los casos, se utiliza alguna forma de evolución dirigida en la producción y selección de los productos de Gingko.

Ginkgo Bioworks ha diversificado ampliamente sus aplicaciones con muchos programas de investigación y asociaciones:

• Los cannabinoides
• Producción de vacunas de ARNm y medicina de ácidos nucleicos.
• Proteínas alimentarias
• Producción de fertilizantes biológicos. en asociación con Bayer
• Microbios programables para enfermedades intestinales.
• Biorremediación de microplásticos
• Bioseguridad y detección de patógenos.
• Reciclaje de residuos y contaminantes

Gana dinero al recibir primero un pago por adelantado por el proceso de desarrollo y luego mediante regalías por el producto terminado.

Las alianzas de Gingko se encuentran en constante expansión, con:

• Una asociación cada vez mayor con Novo Nordisk.
• Una asociación con la empresa comercial japonesa Sojitz Corporation.
• Financiamiento de DARPA para nuevas proteínas para controlar el hielo en ambientes de clima extremadamente frío.
• Un acuerdo de 331 millones de dólares con Pfizer.
• Un acuerdo de 490 millones de dólares con Merck para optimizar la fabricación de productos biológicos.
• Un acuerdo de 406 millones de dólares con Boehringer Ingelheim para objetivos no farmacológicos.

Ginkgo Bioworks también está asociado con las principales corporaciones agrícolas, la mayoría de las cuales tienen intereses en la producción de biocombustibles y la microbiología. Algunos de ellos incluyen Bayer, Cargill, Syngenta, Corteva, ADM, Exacta y más.

Fuente: Bioworks de Gingko

La experiencia de Gingko en diseños personalizados de secuencias genéticas, organismos y selección, así como en el monitoreo de bioseguridad, lo convierte en un proveedor clave para todas las industrias que buscan aprovechar las enzimas y los anticuerpos para su aplicación específica.

Como proveedor de servicios, Gingko está bien posicionado para capitalizar el crecimiento de la industria en su conjunto.