Premios Nobel
Invertir en los Logros del Premio Nobel – CRISPR para la Ingeniería Genética Precisa
El Premio Nobel es el galardón más prestigioso del mundo científico. Fue creado de acuerdo con la voluntad del Sr. Alfred Nobel para otorgar un premio “a quienes, durante el año precedente, hayan conferido el mayor beneficio a la humanidad” en física, química, fisiología o medicina, literatura y paz. Un sexto premio sería creado más tarde para ciencias económicas por el banco central sueco.
¿A quién atribuir el premio pertenece a múltiples instituciones académicas suecas.
Preocupaciones de Legado
La decisión de crear el Premio Nobel llegó a Alfred Nobel después de que leyera su propio obituario, tras un error de un periódico francés que malinterpretó la noticia de la muerte de su hermano. Titulado “El Mercader de la Muerte está Muerto”, el artículo francés golpeó a Nobel por su invención de explosivos sin humo, de los cuales la dinamita fue la más famosa.
Sus invenciones fueron muy influyentes en la configuración de la guerra moderna, y Nobel compró una enorme fábrica de hierro y acero para convertirla en un importante fabricante de armamento. Como primero fue químico, ingeniero e inventor, Nobel se dio cuenta de que no quería que su legado fuera el de un hombre recordado por haber hecho una fortuna a costa de la guerra y la muerte de otros.
Premio Nobel
Hoy en día, la fortuna de Nobel está almacenada en un fondo invertido para generar ingresos que financien la Fundación Nobel y la medalla verde dorada, el diploma y el premio monetario de 11 millones de SEK (alrededor de 1 millón USD) atribuidos a los ganadores.
Fuente: Britannica
Con frecuencia, el dinero del Premio Nobel se divide entre varios ganadores, especialmente en campos científicos donde es común que 2 o 3 figuras líderes contribuyan juntas o en paralelo a un descubrimiento revolucionario.
A lo largo de los años, el Premio Nobel se convirtió en EL premio científico, intentando equilibrar descubrimientos teóricos y muy prácticos. Ha premiado logros que sentaron las bases del mundo moderno como la radioactividad, los antibióticos, los rayos X, o la PCR, así como ciencia fundamental como la fuente de energía del sol, la carga del electrón, la estructura atómica, o la superfluidez.
CRISPR – La Revolución de la Ingeniería Genética
Dificultades de la Ingeniería Génica
Desde el descubrimiento de los genes y cómo analizarlos mediante PCR (el Premio Nobel de 1993), científicos y médicos han soñado con editar los genomas de humanos, animales y plantas a voluntad. En la práctica, esto ha demostrado ser muy difícil, y la mayoría de los primeros métodos desarrollados resultaron insuficientes.
Esto se debe a que no basta con identificar un gen o crear la secuencia genética correcta en un tubo de ensayo. Luego el gen necesita ser insertado en células vivas e integrado en el genoma del organismo.
Si el objetivo es, por ejemplo, “simplemente” crear una nueva variedad de planta, una alta tasa de fracaso e inserción aleatoria en el genoma puede ser aceptable. Incluso si el 99,9 % de las células tratadas mueren o no expresan correctamente el gen insertado, esto también significa que el 0,1 % produce los resultados deseados y puede luego multiplicarse y venderse a los agricultores.
Sin embargo, tales métodos son totalmente inadecuados para tratar a humanos y han recibido críticas por su crudeza cuando se aplican a plantas y animales.
Un Nuevo Paradigma
Todo cambió cuando Jennifer Doudna & Emmanuelle Charpentier descubrieron una proteína que llamaron CRISPR‑Cas9 en 2012. Ambas recibirían el Premio Nobel de Química en 2020 por su trabajo. Con solo ocho años entre el descubrimiento y el Premio Nobel asociado, queda claro que este hallazgo fue identificado inmediatamente como un cambio de juego en la biología.
El sistema CRISPR nos permite “editar” genes de forma dirigida, señalando un punto específico del genoma para ser reemplazado por la secuencia de interés. CRISPR puede usarse de múltiples maneras para interrumpir un gen ya presente, eliminar una secuencia específica o editar/insertar la secuencia genética correcta.
En cada caso, la edición génica se realizará solo en una sección específica del genoma completo de forma totalmente predecible. Esto es importante porque la inserción génica no dirigida se ha vinculado a problemas graves, notablemente riesgos de cáncer.
Fuente: CRISPR Therapeutics
Quizás más importante, el proceso de modificación génica es mayormente inofensivo para las células objetivo, reduciendo la toxicidad del tratamiento en un orden de magnitud comparado con los métodos usados anteriormente.
Muchos Más CRISPRs
Debido a su enorme potencial, CRISPR se convirtió inmediatamente en el centro de un enorme esfuerzo de I+D en toda la industria biotecnológica. Se descubrieron nuevos sistemas CRISPR, como Cas12, Cas12a, pero también Cas13, Cas5, Cas8, Csx10, etc.
Por ahora, la mayor parte de los esfuerzos de investigación para la medicina humana se concentran en Cas9 y Cas12.
Si eres técnicamente inclinado y deseas aprender más sobre la diferencia entre estos dos principales sistemas CRISPR, recomendamos leer esta publicación científica y este artículo, así como nuestro artículo sobre CRISPR‑Cas12a.
CRISPR con IA
Un problema común en la biología moderna es la sobreabundancia de datos. Genomas completos con miles de millones de bases de aminoácidos, estructuras 3D de proteínas donde la configuración de unos pocos átomos puede cambiar la funcionalidad, y mapas completos de microbiomas con miles de especies bacterianas—no falta puntos de datos para analizar y cruzar.
Afortunadamente, la aparición de la IA está ayudando a los investigadores a manejar esta avalancha de datos, y CRISPR no es una excepción. Mejor aún, los recursos de código abierto están disponibles, como OpenCRISPR‑1. Tales sistemas de IA pueden ayudar a crear millones de proteínas tipo CRISPR que no existen de forma natural, así como “secuencias de ARN guía única para proteínas efectoras tipo Cas9”.
Al probar la eficiencia real de estas nuevas proteínas tipo CRISPR y secuencias de ARN, los editores génicos generados muestran actividad y especificidad comparables o mejoradas respecto a SpCas9.
CRISPR como una Cura Milagrosa
Enfermedades Genéticas
La primera y más obvia aplicación de CRISPR es curar enfermedades genéticas. Las enfermedades genéticas suelen ser mortales o incapacitantes; una de cada 10 estadounidenses padece una de las 7 000 enfermedades raras, y la mitad de los pacientes afectados son niños.
Las enfermedades raras, que tienen causas genéticas en el 72 % de los casos, han sido de las más difíciles de curar, en gran parte porque una función biológica totalmente ausente no puede ser estimulada o activada con fármacos. Generalmente están vinculadas a un solo gen con una secuencia defectuosa, o a veces a un gen ausente, una copia extra del gen, etc. Además, la deficiencia está a nivel intracelular, lo que dificulta que cualquier tratamiento alcance el punto correcto.
Para cada una de estas enfermedades, podemos imaginar un sistema CRISPR a medida que apunte específicamente al segmento defectuoso del genoma y lo repare.
Primer Éxito
La primera aplicación probada de CRISPR se logró en 2023 cuando la FDA aprobó un tratamiento para la Enfermedad de Células Falciformes (SCD). La empresa detrás de este logro fue CRISPR Therapeutics, fundada por la co‑descubridora de CRISPR Emmanuelle Charpentier.
(Puedes leer más sobre todas las empresas que trabajan en SCD en nuestro artículo dedicado).
El tratamiento que funcionó para SCD ha sido también aprobado para curar otra enfermedad genética sanguínea, la beta‑talasemia.
Más Curaciones
Otro uso médico del potencial de CRISPR que llegará pronto es curar algunas formas de ceguera, esta vez con el respaldo de Editas Medicine, una empresa fundada por la otra co‑descubridora de CRISPR, Jennifer Doudna.
“Uno de nuestros participantes en el ensayo ha compartido varios ejemplos, incluyendo poder encontrar su teléfono después de haberlo extraviado y saber que su cafetera funciona al ver sus pequeñas luces.
Aunque estas tareas pueden parecer triviales para quienes ven normalmente, tales mejoras pueden tener un enorme impacto en la calidad de vida de quienes tienen visión reducida.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – científico principal de la Universidad de Oregon Health & Science
Lo que hace único a este tratamiento de ceguera es que es una terapia “in‑vivo”, modificando los genes de las células dentro del cuerpo.
Esto es un paso más allá de la terapia aprobada para SCD, que usa CRISPR para modificar células “ex‑vivo”, en un laboratorio una vez extraídas del cuerpo, para luego ser reinyectadas en el paciente.
Una cura para la ceguera congénita podría ser solo el comienzo de tales terapias, con otros resultados prometedores de ensayos clínicos de fase temprana:
- En enero de 2024 se estableció un hito mundial al tratar con éxito a un niño de 11 años nacido con sordera congénita. El ensayo clínico fue llevado a cabo por Eli Lilly(LLY) y una pequeña empresa biotecnológica que posee, Akouos. El uso de CRISPR para curar la sordera se exploró en nuestro artículo “Audición Restaurada en Niños Sordos en Ensayo Clínico de Terapia Génica”.
- Otros ensayos similares están en curso, de los cuales 2 en China apoyados por Otovia Therapeutics& Shanghai Refreshgene Therapeutics, y uno por Regeneron(REGN) + Decibel Therapeutics
Uso de CRISPR para Enfermedades No Genéticas
CRISPR podría usarse para terapias más allá de enfermedades genéticas gracias a su capacidad de eliminar o añadir genes a voluntad.
Por ejemplo, la terapia EBT‑101 de Excision Bio para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) obtuvo sus primeros resultados positivos (perfil de seguridad), y busca iniciar la evaluación terapéutica, con la intención de “eliminar el retrovirus integrado del genoma de las células humanas”.
O Verve Therapeutics y sus dos terapias génicas in‑vivo en desarrollo, VERVE‑101 y VERVE‑102, ambas dirigidas a enfermedades cardiovasculares. La tecnología de la compañía se basa en la edición de bases, una opción potencialmente más segura y/o más poderosa que la edición génica clásica de CRISPR.
Diabetes
Otra enfermedad a la que CRISPR podría contribuir a curar es la diabetes tipo 1.
Un candidato líder para esta idea es CRISPR Therapeutics, a través de una colaboración con ViaCyte (adquirida por Vertex en julio de 2022)
La idea es editar genéticamente células madre, incorporarlas en un dispositivo médico que las proteja del sistema inmunitario, e implantar el dispositivo en el paciente, recreando las funciones perdidas del páncreas.
Fuente: CRISPR Therapeutics
La fase 1 de los ensayos clínicos de este fármaco comenzó en febrero de 2022. La relación entre CRISPR Therapeutics y Vertex es compleja, ya que ambas compañías ya son socias para la primera terapia de edición génica aprobada por la FDA para la Enfermedad de Células Falciformes.
En enero de 2024, Vertex “optó por retirarse de la terapia de células madre editadas genéticamente para la diabetes que había adquirido mediante la compra de ViaCyte, dejando que CRISPR continúe el programa clínico por sí sola”.
No está claro qué motivó esta decisión, y ha enfriado el entusiasmo de los inversores por la compañía. Aún así, la estrategia de recrear la producción de insulina Y protegerla del sistema inmunitario probablemente sea la dirección correcta en general.
Puedes aprender más en la revisión sistemática titulada “Terapia Génica – ¿Puede curar la Diabetes Tipo 1?” sobre otros esfuerzos de investigación para usar la edición génica en la cura de la diabetes tipo 1.
CRISPR para el Cáncer
La edición de bases es un tema que discutimos antes, en “Edición Génica: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics”, y es una variante de las tecnologías basadas en CRISPR.
Beam Therapeutics busca usar la edición de bases para editar células CAR‑T y tratar cánceres sanguíneos como la leucemia linfoblástica aguda de células T (T‑ALL) y el linfoma linfoblástico de células T (T‑LL)
La idea detrás de las terapias Beam y otras terapias contra el cáncer basadas en CRISPR es modificar las células inmunes (células T) para que puedan identificar y atacar las células cancerosas.
Fuente: Cancer.gov
Junto con las terapias contra el cáncer basadas en ARNm, CRISPR podría demostrar que la edición génica puede ir más allá de aplicaciones específicas y convertirse en una herramienta multifacética para curar la mayoría de las enfermedades.
CRISPR Más Allá de la Terapéutica
La precisión de CRISPR puede aprovecharse para más que curar enfermedades humanas. Una aplicación directa de la edición génica basada en CRISPR es crear nuevas variedades de plantas y animales para la agricultura y la producción industrial.
Como discutimos en “CRISPR Más Allá de la Salud Humana: La Nueva Frontera de Inversión para la Edición Génica”, esto podría crear nuevas variedades de cultivos.
También podría crear usos totalmente nuevos para la agricultura, como:
- Convertir plantas o animales en “bio‑fábricas” para:
- Medicina humana: anticuerpos, tratamientos médicos, etc.
- Órganos listos para trasplantes en humanos.
- Biocombustibles, incluidos los de microalgas.
- Crear sustitutos de carne más sabrosos y saludables a partir de hongos.
- Especias, fragancias, colorantes.
- Variedades no alergénicas.
(Para una inmersión más profunda en la posibilidad y el desafío de la edición génica agrícola con CRISPR, puedes consultar esta página del Instituto Innovador de Genómica.)
El emparejamiento exacto de CRISPR con secuencias genéticas específicas podría permitirle reemplazar las pruebas PCR ahora comunes, con nuevas técnicas que permitan realizar esas pruebas fuera de un laboratorio y con reactivos a temperatura ambiente.
CRISPR incluso podría usarse para “resucitar” especies extintas, con la empresa Colossal Laboratories & Biosciences trabajando en recrear un mamut a partir de ADN congelado, usando CRISPR.
Invertir en CRISPR
CRISPR está entrando ahora en la caja de herramientas de muchas compañías biotecnológicas, así como de gigantes farmacéuticos de primera línea. Aún así, los programas y compañías más avanzados fueron, quizás sin sorpresa, iniciados por los dos co‑descubridores de CRISPR‑Cas9.
Por lo tanto, los inversores interesados en CRISPR podrían querer centrarse en las compañías creadas por las mentes que descubrieron cómo funciona CRISPR en primer lugar.
Puedes invertir en compañías relacionadas con CRISPR a través de muchos corredores, y puedes encontrar en este sitio nuestras recomendaciones para los mejores corredores en EE. UU., Canadá, Australia, Reino Unido, así como muchos otros países.
Si no te interesa seleccionar compañías específicas que usen CRISPR, también puedes mirar ETFs biotecnológicos como el Ark Genomic Revolution ETF (ARKG) o el Global X Genomics & Biotechnology ETF (GNOM), que proporcionarán una exposición más diversificada.
Empresa de Emmanuelle Charpentier – CRISPR Therapeutics
(CRSP )
Después de descubrir CRISPR‑Cas9, la Sra. Charpentier fundó CRISPR Therapeutics. Desde su inicio, la compañía ha mantenido un enfoque muy preciso en la Enfermedad de Células Falciformes (SCD) y la beta‑talasemia, ya que ambas enfermedades pueden tratarse con el mismo enfoque. También son enfermedades incapacitantes con muchos pacientes, extremadamente costosas para el sistema de salud global.
Esto hizo que SCD y beta‑talasemia fueran candidatos perfectos para la primera aprobación de la FDA. El costo actual de tratar a estos pacientes (costo de por vida promedio alrededor de 1,7 millones USD) también ayudó a justificar un precio elevado de 2,2 millones USD por paciente.
Como la primera compañía con una terapia CRISPR aprobada, CRISPR Therapeutics está en una buena posición para ser la primera en generar flujo de caja positivo a partir de la tecnología y expandir sus aplicaciones. Y este historial estelar probablemente hará que la compañía sea la socia preferida de cualquier otra farmacéutica que busque ponerse al día en terapias CRISPR.
El CEO Samarth Kulkarni declaró en 2024:
“Continuaremos impulsando nuestros programas y ampliando nuestro pipeline con el objetivo de ofrecer terapias de edición génica que cambien el paradigma a los pacientes. Estamos bien posicionados para ejecutar nuestros ensayos clínicos en diversas áreas terapéuticas, incluidas oncología, autoinmunidad, cardiovascular y diabetes.”
CRISPR Therapeutics está, de hecho, expandiendo agresivamente sus horizontes con 5 programas en oncología/inmunología, 7 terapias in‑vivo (principalmente cardiovasculares), 3 enfermedades raras y 1 terapia para diabetes (más detalle arriba).
Entre este rico pipeline de I+D, el programa de diabetes es, con diferencia, el que tiene el mayor mercado direccionable. Por lo tanto, los inversores en la compañía querrán seguir de cerca los ensayos clínicos asociados (CVTX211) y comprender bien la tecnología.
Empresas de Jennifer Doudna
La otra co‑descubridora de CRISPR‑Cas9, la Sra. Doudna, estuvo entre los co‑fundadores de muchas compañías, con un enfoque bastante diferente al de la Sra. Charpentier:
Jennifer Doudna también fundó el Instituto Innovador de Genómica (IGI) en 2014, reuniendo a investigadores de varias universidades de California.
También está activa en el Instituto Gladstone de Ciencia de Datos y Biotecnología y en su laboratorio Doudna en Berkeley, gestionando el Centro de Edición y Registro Genómico (CGER).
Por último, Doudna también participa en roles de asesoría en Sixth Street, una firma de inversión, y en InvisiShield, que desarrolla virus respiratorios preventivos intranasales.
Si deseas saber más, puedes leer una biografía más extensa de la Sra. Doudna en Britannica o su biografía escrita por el biógrafo de Steve Jobs.
Editas Medicine, Inc.
(EDIT )
Editas comenzó trabajando con CRISPR‑Cas9 pero ahora se centra en una versión propietaria de Cas12 que ellos diseñaron: Cas12a.
Puedes leer más sobre las propiedades únicas de Cas12a en nuestro artículo dedicado “¿Qué es CRISPR‑Cas12a2? & Por qué es importante?”.
En resumen, Cas12a tiene características únicas como:
- Problemas difíciles de resolver con Cas9 podrían ser manejables con Cas12a
- Esto resulta en mayores probabilidades de edición génica que con Cas9.
- Más de un gen puede modificarse a la vez con Cas12a.
Editas se centra en la Enfermedad de Células Falciformes (SCD) y beta‑talasemia, 2 enfermedades donde perdió la carrera por la primera aprobación de tratamiento frente a competidores CRISPR Therapeutics y BlueBirdBio.
En general, el programa SCD (recientemente renombrado reni‑cell) ha sido retrasado varias veces, generando preocupación entre los inversores, aun con actualizaciones esperadas a mediados de 2024 y a fin de año.
No obstante, Editas posee patentes significativas sobre CRISPR‑Cas12, que han sido usadas por investigadores de la Universidad de Nueva Gales del Sur, Australia, para desarrollar una prueba rápida de COVID‑19.
Editas también firmó un acuerdo de 50 millones USD con Vertex para que la compañía use la propiedad intelectual de Cas9 de Editas, mostrando el continuo interés de Vertex en la tecnología incluso después de la reciente ruptura aparente con CRISPR Therapeutics respecto a la terapia de diabetes.
Editas se enfoca en otras versiones de CRISPR distintas a la “clásica” CRISPR‑Cas9 y su IP de investigación podría resultar útil para establecer asociaciones y generar ingresos sin un producto aprobado por la FDA, además de un flujo de efectivo que se proyecta hasta 2026.
Caribou Biosciences
(CRBU )
La compañía fue fundada para comercializar y licenciar las patentes de CRISPR que posee Berkeley. La lista de licenciatarios es bastante impresionante, incluyendo grandes compañías como Novartis y Corteva:
También se asocia con AbbVie para terapias celulares contra el cáncer (CAR‑T) y sus propias terapias contra el cáncer (CAR‑NK).
Al igual que Editas, está trabajando en una tecnología Cas12, chRDNA, usando tanto ARN como ADN para guiar el sistema de edición génica. Se usaría para “inserciones génicas multiplex, con un alto grado de especificidad y niveles más bajos de edición fuera del objetivo que la primera generación de CRISPR‑Cas.
“En la investigación temprana sobre el uso de la tecnología basada en CRISPR para la edición del genoma, se encontró que las guías totalmente de ARN, que son usadas por las bacterias en la naturaleza, conllevan un riesgo sustancial de efectos fuera del objetivo, lo que puede ser peligroso en un contexto terapéutico mamífero. Caribou, por otro lado, busca superar este riesgo mediante el uso de guías híbridas ARN‑ADN, que la investigación preclínica logró editar en el objetivo sin producir ediciones fuera del objetivo detectables.”
Dr. Steve Kanner – director científico de Caribou Biosciences
Fuente: Caribou
Solo 2 programas del pipeline de I+D de Caribou ya están en ensayos clínicos, ambos en fase 1. En conjunto, esto coloca a Caribou en la categoría de compañías biotecnológicas de etapa temprana, aunque el rendimiento de la edición génica chRDNA sea impresionante.
Empresas Privadas de Jennifer Doudna
Mammoth Biosciences
Mammoth no cotiza en bolsa y recaudó 195 millones USD en 2021, impulsando su valoración a más de 1 mil millones USD.
Salió del modo sigiloso en 2018, con el objetivo de usar la tecnología CRISPR para crear kits fáciles de usar y una aplicación móvil que pueda detectar enfermedades en hospitales o incluso en casa, con resultados en 20 minutos.
La compañía también quiere descubrir nuevos sistemas CRISPR, como Cas13, Cas14, CasZ, CasY y CasPhi.
Estos están orientados a crear una plataforma completa capaz de realizar edición de bases, edición epigenética y edición RT, con las opciones adecuadas para cada objetivo y enfermedad específicos.
Fuente: Mammoth
En cierta medida, parece que el modelo de negocio de Mammoth se basará más en desarrollar patentes sobre sistemas CRISPR y licenciarlas para aplicaciones terapéuticas o industriales en el futuro.
Scribe Therapeutics
Scribe Therapeutics no cotiza en bolsa y fue fundada en 2018. Se centra en la ingeniería de nuevos sistemas SCRIPR, y la compañía recaudó 100 millones USD en 2021.
Se basa en Cas‑X, una proteína más pequeña que Cas9, lo que la hace más probable de funcionar dentro de células vivas. La compañía es relativamente discreta sobre su progreso, con solo una lista general de áreas terapéuticas y logros técnicos anunciados.
Fuente: Scribe Therapeutics
Detrás de la vista pública, sin embargo, está logrando grandes avances si juzgamos por su reciente avalancha de asociaciones.
La compañía ha acordado colaborar con Biogen para investigar CasX para la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) por un potencial total de 400 millones USD.
También firmó un acuerdo de licencia de 1 mil millones USD con Sanofi para desarrollar nuevas terapias de células asesinas naturales (NK) contra el cáncer y amplió esta colaboración con Sanofi en 2024.
