Biotecnología
Curar la diabetes con nuevos fármacos, dispositivos inteligentes y terapias génicas
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Varios tipos de diabetes
Diabetes es, de hecho, dos enfermedades diferentes, ambas caracterizadas por una gestión inadecuada de los niveles de azúcar en sangre y problemas con la hormona insulina que los regula.
La insulina funciona permitiendo que el azúcar en la sangre entre en las células. Cuando funciona correctamente, la producción de insulina controla y modula el azúcar en sangre.
Fuente: Warner Orthopedics
Los síntomas clásicos de la diabetes incluyen pérdida de peso, visión borrosa y lo que a menudo se denomina los ‘4 Ps de la Diabetes’. Estos incluyen,
- Poliuria (urinar en exceso)
- Polidipsia (sed excesiva)
- Polifagia (hambre excesiva)
- Polineuropatía (daño nervioso)
Si no se trata, la diabetes puede causar problemas cardiovasculares, así como daño a los riñones, ojos, nervios, audición y pies (incluyendo la posibilidad de amputación). La diabetes no tratada o mal tratada causa aproximadamente 1,5 millones de muertes cada año. Y eso a pesar de la calidad de la atención y los fármacos para la diabetes que han progresado a lo largo de los años.
Diabetes tipo 1
La diabetes tipo 1 es la consecuencia de que el sistema inmunitario ataque al páncreas, las células que producen insulina. Antes de la producción de insulina por la industria farmacéutica (primero a partir de animales, luego de bacterias modificadas), esta era una enfermedad 100 % mortal, que afectaba mayormente a niños.
Fuente: Diabetologia
Al igual que muchas enfermedades autoinmunes, las causas raíz de la enfermedad no se conocen completamente, con factores genéticos que juegan un papel, así como posiblemente la dieta, infecciones virales y causas ambientales. Aunque algunos cambios de estilo de vida podrían ayudar, no existe una forma infalible de prevenir la diabetes tipo 1.
Fuente: Danii
La diabetes tipo 1 afecta a alrededor de 9 millones de personas, la mayoría en países de altos ingresos, con 2 millones solo en EE. UU.
Diabetes tipo 2
La diabetes tipo 2 es la consecuencia de que las células del cuerpo se vuelvan irresponsivas a la insulina. Así, a diferencia de la diabetes tipo 1, la insulina sigue produciéndose pero pierde progresivamente su potencia. Por esta razón también se le llama diabetes resistente a la insulina.
Fuente: Danii
Si bien la genética y la etnicidad parecen ser factores de riesgo, el reciente aumento de la diabetes tipo 2 está mayormente vinculado a cambios en el estilo de vida de la población, con consumo excesivo de azúcar, tabaco, obesidad, falta de actividad física y presión arterial alta como principales factores de riesgo.
Casi 37 millones de estadounidenses son diabéticos tipo 2 con 1,2 millones de casos nuevos al año, y la enfermedad afecta a 537 millones de adultos en el mundo, es decir, el 10,5 % de la población adulta. La enfermedad ha progresado rápidamente en los últimos años, con un crecimiento de casos que correlaciona con el desarrollo económico y cambios en la dieta.
Fuente: IDF
Diabetes gestacional
Un tercer tipo de diabetes, conocida como diabetes gestacional, se induce por el embarazo y tiende a ser temporal, resultante de los cambios hormonales asociados.
Así, aunque suele ser temporal, es una condición seria que puede conducir a complicaciones severas tanto para la madre como para el bebé si no se trata.
Para ello, la detección temprana de una posible diabetes gestacional y el monitoreo de la glucosa durante el embarazo por un profesional médico es extremadamente importante.
¿Curar la diabetes?
Debido a que son enfermedades fundamentalmente diferentes, aunque con síntomas similares, los tratamientos para la diabetes tipo 1 y tipo 2 difieren, incluso si algunos conceptos de tratamiento pueden solaparse.
Una cura para la diabetes tipo 1 requeriría reparar la producción normal de insulina y evitar nuevos daños autoinmunes o proteger la nueva producción del sistema inmunitario. Mientras tanto, una cura para la diabetes tipo 2 necesitaría cancelar la resistencia a la insulina de alguna manera.
Mejor química de la insulina
La insulina es la hormona que regula el azúcar en sangre, y aunque no siempre es una solución perfecta, sigue siendo una de las terapias más comunes prescritas a pacientes diabéticos.
La primera insulina comercializada se extrajo del páncreas de un animal. El primer tratamiento se realizó en 1922 a un niño de 14 años que moría de diabetes, salvado en menos de 24 horas. El Premio Nobel de Medicina se otorgó a los descubridores de la insulina en 1923.
La escasez en la producción, la concentración inestable y los riesgos de impurezas hicieron que la industria farmacéutica cambiara a la insulina producida por bacterias genéticamente modificadas tan pronto como la tecnología se comercializó en 1982, impulsando el nacimiento de la industria biotecnológica.
Desde entonces, se han realizado muchas reformulaciones de la insulina básica para ayudar a modular la potencia y duración de sus efectos. Esto puede lograrse cambiando alguna parte de la cadena de aminoácidos de la proteína de insulina o incluso usando una cadena de ácido graso de 14 carbonos en el caso de la insulina detemir.
Fuente: Healthline
En el futuro, formas aún más avanzadas de insulina, como, por ejemplo, insulinas semanales, insulina ultrestable (que no requiere cadena de frío), o incluso tratamientos de insulina mensuales (“GELA” en fase 2 de ensayos clínicos en Novo Nordisk & GE Healthcare)
Mejores dispositivos de gestión de la diabetes
Por ahora, la insulina se administra comúnmente mediante inyección u otros dispositivos médicos. El azúcar en sangre se monitoriza mediante dispositivos dedicados que requieren la engorrosa muestra de una gota de sangre del dedo del paciente.
Fuente: Healthline
Esto podría cambiar pronto. Por ejemplo, discutimos cómo la insulina podría volverse tan fácil de tomar como una píldora, y qué empresa podría fabricarla en “Los diabéticos dependientes de insulina podrían pronto beneficiarse de la administración oral de medicamentos”.
Los glucómetros también son dispositivos costosos, utilizables solo para esta función específica. Investigadores descubrieron que el magnetómetro ya integrado en los smartphones podría reutilizarse como glucómetro a bajo costo, como exploramos en “¿Necesitas un glucómetro? Tu teléfono podría pronto ser la solución”.
También discutimos la posibilidad de que los monitores de glucosa se alimenten con baterías que usen el propio azúcar en sangre en “¿Podrían las baterías internas alimentar wearables de próxima generación e incluso combatir el cáncer?”.
A largo plazo, los Sistemas de Páncreas Artificial (APS) podrían ser implantes biónicos que reemplacen completamente tanto la función de producción de insulina del páncreas como las inyecciones de insulina, con parches inteligentes con microagujas y monitoreo de glucosa como opción intermedia.
Medicamentos para la diabetes
Medicamentos aprobados actualmente
Más allá de la insulina, muchos fármacos pueden tomarse para reducir la gravedad de la diabetes o incluso intentar prevenirla. La mayoría de los medicamentos para la diabetes están diseñados para la diabetes tipo 2, tanto el tipo más común como aquel para el que las inyecciones de insulina a menudo son insuficientes.
- Inhibidores de la alfa‑glucosidasa : Esta clase de fármacos bloquea que los intestinos descompongan el almidón (un componente principal de los granos) en azúcar, reduciendo el aumento de glucosa en sangre tras la comida.
- Biguanidas y tiazolidinedionas : esta clase incluye metformina, un fármaco común para la diabetes. Reduce la cantidad de azúcar liberada al torrente sanguíneo por el hígado y también ayuda a los músculos a absorber glucosa, ambos efectos resultando en niveles más bajos de glucosa en sangre.
- Secuestrantes de ácidos biliares (BAS) : mayormente un fármaco para el colesterol, también reduce el azúcar mediante un mecanismo aún poco claro.
- Meglitinidas y sulfonilureas : estimulan la liberación de insulina por el páncreas (obviamente no útiles para la diabetes tipo 1).
- Inhibidores de SGLT2 : esta clase aumenta la evacuación de glucosa a través de los riñones en la orina.
- Agonistas de dopamina‑2 : un fármaco para la enfermedad de Parkinson, también ha demostrado reducir la glucosa en sangre y restablecer el ritmo circadiano.
- Inhibidores de DPP‑4 / gliptinas : esta clase de fármacos aumenta la vida media del GLP‑1, una hormona producida naturalmente que regula la glucosa en sangre.
- Agonistas de GLP‑1 : estos fármacos activan los receptores sensibles al GLP‑1. Recientemente han ganado reputación como “fármaco milagro” contra la obesidad y para la pérdida de peso tras su aprobación por la FDA para esta aplicación, con un éxito comercial masivo que discutimos en “El nuevo fármaco superventas: Wegovy”.
Todos estos fármacos actúan principalmente intentando forzar al cuerpo a ignorar la resistencia a la insulina o modificar los niveles de glucosa a pesar de dicha resistencia. Sin embargo, un fármaco en particular merece su propia sección : Tzield (Teplizumab), un anticuerpo monoclonal.
Lo que lo hace notable es que este fármaco aprobado en 2022 podría ayudar a retrasar o prevenir la etapa 3 de la diabetes tipo 1 (cuando el daño al páncreas se vuelve severo). Tzield fue desarrollado por Provention Bio , que fue adquirida por Sanofi por 2.9 mil millones de dólares en marzo de 2023 (SNW.DE ) (SNY ).
Otros tratamientos similares están en desarrollo, notablemente de Novo Nordisk, con inmunoterapia de ADN para preservar la función de las células pancreáticas.
Aunque no resuelven el problema subyacente, algunos fármacos pueden ayudar a limitar el daño causado por la diabetes. Por ejemplo, un fármaco que apunta a la molécula S100A9 en el cuerpo puede reducir el riesgo de cetogénesis peligrosa.
Los fármacos que reducen los riesgos de infarto o daño a otros órganos también pueden ayudar.
Medicamentos antiobesidad
Debido a que la diabetes tipo 2 está estrechamente vinculada al síndrome metabólico y la obesidad, reducir este factor podría tener un gran impacto también en la diabetes.
Los agonistas de GLP‑1 y otros fármacos relacionados parecen tener un fuerte impacto sobre la obesidad pero también obtuvieron posteriormente una indicación para reducir riesgos cardiovasculares. Así que aún no está confirmado, pero podrían algún día ayudar a manejar la diabetes directamente, especialmente con iteraciones más avanzadas de las terapias centradas en GLP‑1.
Terapia génica
Diabetes tipo 1
El primer objetivo de la terapia génica para acabar con la diabetes es la diabetes tipo 1. Las ideas son variadas, desde proteger las células del páncreas desde el principio (tratamiento preventivo) hasta curar este tipo de diabetes regenerando la capacidad de producción de insulina y/o modulando la actividad del sistema inmunitario.
Un candidato líder para esta tecnología es CRISPR Therapeutics (CRSP ), a través de una colaboración con ViaCyte (adquirida por Vertex en julio de 2022)
La idea es editar genéticamente células madre, incorporarlas en un dispositivo médico que las proteja del sistema inmunitario e implantar el dispositivo en el paciente, recreando las funciones perdidas del páncreas.
Fuente: CRISPR Therapeutics
La fase 1 de los ensayos clínicos de este fármaco comenzó en febrero de 2022. La relación entre CRISPR Therapeutics y Vertex es compleja, con ambas compañías ya asociadas para la primera terapia de edición génica aprobada para una enfermedad sanguínea rara.
En enero de 2024, Vertex “optó por retirarse de la terapia de células madre editadas genéticamente para la diabetes que había adquirido mediante la compra de ViaCyte, dejando a CRISPR llevar adelante el programa clínico”.
No está claro qué motivó esta decisión, y ciertamente enfrió el entusiasmo de los inversores por la compañía. Aún así, la estrategia de recrear la producción de insulina Y protegerla del sistema inmunitario probablemente sea la dirección correcta.
También puedes leer más en la revisión sistemática titulada “Terapia génica – ¿Puede curar la diabetes tipo 1?” sobre otros esfuerzos de investigación para usar la edición génica y curar la diabetes tipo 1.
Diabetes tipo 2
Aunque menos directo que “regenerar las células faltantes”, la edición génica también puede ser útil para tratar la diabetes resistente a la insulina.
Una posibilidad es, por ejemplo, apuntar al hígado mediante terapia génica, reduciendo la actividad de la enzima DPP‑4, ya objetivo de algunos fármacos.
Otra opción es apuntar al gen PAX5, lo que podría restaurar niveles normales de PAX5 en individuos con diabetes tipo 2. Muchos otros genes son objetivos potenciales (más de 15 hasta ahora), ya que se han vinculado a mayores probabilidades de desarrollar diabetes tipo 2.
Fuente: Biotechnology & Biotechnological Equipment
Empresas de diabetes
1. CRISPR Therapeutics
CRSP Gráfico de precios
CRISPR (Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas) es una herramienta de edición genética descubierta recientemente. Permite una edición génica muy precisa y dirigida, y sus descubridores recibieron el Premio Nobel de Química 2020.
Fuente:
Fuente: Lab Associates
Lo que diferencia a CRISPR Therapeutics es su equipo de fundadores de alto nivel, incluido el Dr. Emmanuelle Charpentier, una de las co‑descubridoras de la tecnología CRISPR‑Cas9.
CRISPR Therapeutics está desarrollando una plataforma de edición génica CRISPR/Cas9 eficiente y versátil para terapias que traten hemoglobinopatías, cáncer, diabetes y otras enfermedades.
La primera terapia que avanzaban estaba dirigida a las enfermedades sanguíneas β‑talasemia y anemia falciforme.
Ahora han sido aprobados bajo el nombre comercial de Casgevy para ambas aplicaciones, convirtiéndose en la primera-ever terapia génica CRISPR aprobada. La anemia falciforme y la beta‑talasemia son enfermedades raras importantes, y el tratamiento tiene un precio de 2,2 millones de dólares por terapia.
A largo plazo, están trabajando para que esta terapia génica sea viable in‑vivo (en lugar del enfoque ex‑vivo actual, que requiere la costosa y compleja extracción de células de médula del paciente).
Otro gran potencial para CRISPR Therapeutics, aunque no relacionado con enfermedades raras, está en curar la diabetes tipo 1. Ya discutimos arriba con más detalle la terapia génica de CRISPR Therapeutics para esta aplicación.
La compañía también trabaja en varios otras enfermedades raras, notablemente :
- Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) : fase IND (Investigational New Drug)
- Porfiria hepática aguda : fase IND.
- Distrofia Miotónica Tipo 1 (DM1) : preclínica
- Fibrosis Quística : preclínica
- 2 programas de enfermedades raras no divulgados.
El primer programa alogénico CAR‑T de la compañía dirigido a malignidades de células B (cáncer) también está en ensayos clínicos.
También puedes leer más sobre CRISPR Therapeutic en nuestro artículo “Edición génica : CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ).”
En general, a pesar de la separación con Vertex respecto al programa de diabetes, CRISPR Therapeutics sigue estando a la vanguardia de una posible cura para la diabetes tipo 1, lo que la convierte en una biotecnología arriesgada pero potencialmente muy rentable.
2. Novo Nordisk A/S
NVO Gráfico de precios
Nuevo Nordisk es mayormente conocida por sus terapias para la diabetes, representando el 79 % de sus ingresos actuales.
Es una compañía que ya cubrimos en “Top 5 de compañías farmacéuticas de primera línea”.
Fuente: Novo Nordisk
Una parte menor de su actividad es la obesidad, con solo el 9 % de las ventas. Pero una parte importante es la asombrosa tasa de crecimiento del 84 % en 2022. Esto se basa totalmente en el lanzamiento de Wegovy, un medicamento inyectable para la pérdida de peso. Wegovy imita una hormona relacionada con el peso llamada GLP‑1 (péptido similar al glucagón‑1).
Tuvo un inicio estelar, al punto que algunos problemas de fabricación provocaron una escasez global de fármacos. El éxito de Wegovy ha impulsado la expectativa de crecimiento de ventas de Novo Nordisk para 2023 del 13‑19 % al 24‑30 %, ya que la producción ahora es suficiente para satisfacer la demanda.
En EE. UU., reclutaron a la rapera Queen Latifah para una campaña sobre el estigma que rodea los tratamientos contra la obesidad. El éxito es global, particularmente en China:
Jóvenes niñas hacían fila en el departamento endocrinología y metabolismo del hospital, sin importar si eran delgadas o gordas, solo para recibir una dosis de semaglutida.
En el hospital del doctor, solo recetaron poco más de 100 dosis de semaglutida en junio, pero ahora el número ha aumentado a 1500‑2000 dosis, que es el volumen medio de ventas de semaglutida en la mayoría de los hospitales terciarios de Shanghái.
Cuando Wegovy desapareció del inventario, el otro tratamiento de Novo Nordisk para la diabetes tipo 2, Ozempic, que usa la misma molécula, se utilizó a menudo como sustituto. Incluso Elon Musk se refirió a Wegovy como una forma de perder el peso no deseado.
El fármaco inspirado en GLP‑1 ha sido un éxito, incluso mayor al esperado por Novo Nordisk. Puede que también sea algo que necesite tomarse de forma continua para mantener su beneficio, convirtiéndose en un tratamiento a largo plazo y una vaca lechera para Novo Nordisk.
Debe subrayarse, sin embargo, que los posibles efectos secundarios no son una broma, incluyendo cáncer de tiroides, inflamación del páncreas, problemas renales y cálculos biliares. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente buscar consejo médico primero y usarlo solo para obesidad severa, y NO para pequeñas pérdidas de peso como las de las jóvenes chinas mencionadas arriba.
Estos problemas están relacionados con todo el metabolismo, por lo que los productos de la competencia probablemente tendrán los mismos riesgos. Esto es algo que los inversores querrán tener en cuenta.
Discutimos en detalle el éxito de Wegovy en nuestros artículos “El nuevo fármaco superventas: Wegovy” y lo que sigue en “¿Será Amycretin lo próximo grande para Novo Nordisk?”.
En cuanto a la diabetes, Novo Nordisk está trabajando en insulinas semanales y mensuales, mejores bombas/implantes de insulina y inmunoterapia de ADN.
El pipeline de I+D de Novo Nordisk también incluye otras enfermedades, notablemente MASH (esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica) con 4 fármacos candidatos.
Un líder de larga data en diabetes, la historia de Novo Nordisk ha sido moldeada por la mejora de las terapias para la diabetes y la expansión de la enfermedad. Ahora se está convirtiendo en una compañía igualmente importante en el tratamiento de la epidemia de obesidad que crece rápidamente.
Como una cura permanente para la diabetes tipo 2 parece estar fuera de alcance durante varios años al menos, es probable que Novo Nordisk siga beneficiándose fuertemente de la obesidad y la diabetes, ambas impulsadas por un estilo de vida cada vez más sedentario y dietas poco saludables.
