Biotecnología
Edición de Genes: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics
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Hype de la edición genética
La edición de genes ha sido durante un tiempo aclamada como la nueva frontera en la medicina. El mayor entusiasmo de los inversores sobre este tema se dio a principios de 2020, y desde entonces las acciones relacionadas se han enfriado. Independientemente del sentimiento del mercado, la edición de genes sigue siendo un tema importante para las compañías médicas y farmacéuticas, así como para pacientes y médicos.
Dos de las principales empresas del sector son CRISPR Therapeutics y Beam Therapeutics (BEAM ). ¿Cuál, si es que alguna, deberías elegir como inversión?
Introducción rápida a la edición genética CRISPR
Muchas enfermedades se deben a genes defectuosos, lo que lleva a órganos no funcionales o procesos bioquímicos alterados. A menudo son muy difíciles de curar. Las enfermedades infecciosas pueden resolverse matando a los patógenos. Otros problemas pueden solucionarse mediante cirugía o fármacos. Pero cuando el punto de falla está en cada célula y requiere que el cuerpo sea modificado a nivel de ADN, es mucho más complicado.
Durante mucho tiempo se creyó que la única solución era la edición genética en la etapa de embrión temprano para resolver el problema cuando solo hay una célula o, como máximo, unos cientos de células madre. Incluso entonces, insertar un gen nuevo y funcional en células defectuosas era complicado y propenso al fracaso, ya que la inserción aleatoria del nuevo gen podía dañar otras partes del genoma.
Esto cambió con el descubrimiento del sistema CRISPR-Cas9. Puede usarse para dirigirse a un lugar específico del genoma. Y luego hacer casi cualquier cosa que los biólogos moleculares deseen, desde desactivar un gen, eliminarlo por completo, o también editarlo. También puede insertar, de forma controlada, secuencias genéticas totalmente nuevas.
Esto lo cambió todo. Los métodos anteriores eran demasiado crudos para ser eficientes o seguros para la mayoría de los pacientes. CRISPR lleva la biología molecular al siguiente nivel, permitiendo que la edición génica precisa e in‑vivo sea repetible y predecible.
Otras técnicas también han aparecido y prometen ser aún más focalizadas en su edición que CRISPR (más sobre eso al discutir la tecnología de Beam Therapeutics).
Fuente: CRISPR Therapeutics [securities_stock_price_tag symbol="CRSP" exchange="NASDAQ"]
Tecnología de CRISPR Therapeutics
Uno de los fundadores de CRISPR Therapeutics es Emmanuel Charpentier, el descubridor de CRISPR‑Cas9 y ganador del Premio Nobel de Química en 2020 por ese descubrimiento. Por lo tanto, es seguro asumir que la compañía cuenta con un equipo de primera en el lado científico de la edición genética basada en CRISPR.
La empresa se fundó en 2013 bajo el nombre Inception Genomics y salió a bolsa en 2016.
Su tecnología se basa en CRISPR‑Cas9, lo que permite la edición de secciones del genoma dirigidas con precisión. Es la técnica de edición genética CRISPR más estudiada, aunque existen otras como CRISPR‑Cas12 o Cas13.
Tecnología de Beam Therapeutics
La empresa se fundó en 2017 con un enfoque en desarrollar la tecnología de “edición de bases”. Sin entrar en detalles técnicos demasiado profundos, está compuesta por 2 componentes:
- Una proteína CRISPR utilizada para dirigirse a una sección específica del ADN del genoma
- Una enzima capaz de modificar una base genética, el componente más pequeño del código del ADN, como convertir una “C” en una “T” o una “A” en una “G”.
Aunque es más precisa que los métodos anteriores, CRIPSR‑Cas9 sigue estando en riesgo de inserciones o deleciones ocasionales de secuencias genéticas no deseadas en el ADN objetivo.
Como no utiliza el sistema CRISPR‑Cas para abrir la doble hélice del ADN, la edición de bases es una técnica de edición genética aún más precisa que la edición CRISPR convencional.
“Muchos enfoques actuales de edición genética son como ‘tijeras’ que cortan el genoma. Los editores de bases son como ‘lápices’ que permiten borrar y reescribir una letra del genoma a la vez.” – Giuseppe Ciaramella, Presidente & CSO en Beam Therapeutics
Carteras terapéuticas
Pipeline de CRISPR Therapeutics
Fuente: CRISPR Therapeutics
Enfermedades sanguíneas
CRISPR Therapeutics ha avanzado más en 2 enfermedades, la beta‑talasemia y las enfermedades de células falciformes (SCD).
Esto utiliza una técnica “ex‑vivo”: se recogen células madre de los pacientes, se modifican/reparan con CRISPR‑Cas9 y se reintroducen en el cuerpo.
Ambas están bajo ensayos clínicos en colaboración con Vertex. En junio de 2022, los resultados de un ensayo clínico revelaron que 42/44 pacientes con talasemia estaban libres de la necesidad de transfusión de sangre, y los 2 restantes requerían mucho menos transfusión.
No se encontró ningún evento adverso grave en pacientes con SCD. Dos pacientes con talasemia tuvieron eventos adversos graves, que desde entonces se han curado.
En general, las terapias sanguíneas que usan CRISPR‑Cas9 parecen ser un éxito, y el perfil de seguridad es aceptable considerando lo amenazantes y difíciles de vivir que son las enfermedades tratadas. Puedes obtener más información sobre la experiencia del paciente curado en este podcast que entrevista a uno de los participantes del ensayo.
Oncología
Otra aplicación de la tecnología de CRISPR Therapeutics es el tratamiento del cáncer. La idea es usar células del sistema inmunitario modificadas para atacar las células cancerosas. Hasta ahora, las células del paciente debían modificarse genéticamente, lo que tomaba varias semanas, a menudo demasiado tarde para la salud rápidamente deteriorada del paciente.
En su lugar, la compañía está desarrollando una célula modificada que puede fabricarse con antelación y servir a todos los pacientes. El método para dirigirse a la célula cancerosa no es nuevo, pero la posibilidad de iniciar el tratamiento de inmediato sí lo es. La opción de producir un lote de productos para cientos de pacientes a la vez también es valiosa, ya que puede reducir la complejidad y los costos de esta terapia.
La compañía actualmente tiene 8 candidatos en su cartera, de los cuales 2 ya están en ensayos clínicos.
Diabetes
CRISPR Therapeutics también ha colaborado con la empresa ViaCyte para mejorar su producto. ViaCyte busca curar la diabetes tipo‑1. Esta es una enfermedad que afecta a 8 millones de personas y requiere tratamiento de por vida con insulina.
El problema con el diseño actual de ViaCyte es que requiere una vida de tratamientos de inmunosupresión, los cuales conllevan sus propios riesgos y problemas. Esto, a su vez, redujo drásticamente el tamaño del mercado de ViaCyte.
Con la ayuda de CRISPR, ViaCyte pretende convertir su solución en una cura de por vida para toda la diabetes tipo‑1.
Prometedoramente, la misma idea podría usarse para muchas otras enfermedades donde se necesita reemplazar un tipo específico de célula. Esto podría incluir la diabetes tipo‑2, que afecta a más del 6 % de la población mundial, así como hepatitis, cirrosis u otras enfermedades degenerativas.
Tecnología in‑vivo
Cada una de estas 3 aplicaciones usa el enfoque ex‑vivo de modificar células en un laboratorio y reinyectarlas en los pacientes. Esto no es posible para algunas enfermedades, por ejemplo, enfermedades musculares o pulmonares. Por eso, CRISPR Therapeutics también está intentando modificar directamente las células de los pacientes en el cuerpo con las llamadas técnicas “in‑vivo”. Esto utiliza virus como vectores o técnicas de ARNm similares a las vacunas de ARNm.
Se dirige a una amplia gama de enfermedades, incluyendo distrofia muscular y fibrosis quística (ambas en asociación con Regeneron), hemofilia (en asociación con Bayer) y enfermedades cardíacas.
A largo plazo, CRISPR Therapeutics espera que la tecnología in‑vivo se convierta en su producto estrella y en el centro de su estrategia comercial, “capaz de resolver el 90 % de las enfermedades monogénicas severas más prevalentes” (ver página 35)
Ensayos clínicos
En general, CRISPR Therapeutics ha avanzado mucho.
Actualmente está trabajando para comercializar sus productos de terapia sanguínea, que podrían llegar a hasta 30 000 pacientes en EE. UU. y la UE. La aprobación nunca es segura, pero los datos publicados el verano pasado de 2022 indican una eficiencia que cambia la vida y un perfil de seguridad aceptable. Probablemente, el producto podría aprobarse al menos para casos graves. Esto debería ser un fuerte catalizador para la acción, ya que sería la primera aprobación de producto para CRISPR Therapeutic.
Una mayor mejora podría ampliar este mercado a 166 000 pacientes, o incluso 450 000 si el método in‑vivo resulta exitoso (vea la presentación enlazada página 8).
Los ensayos de tratamiento contra el cáncer aún están en etapas tempranas, por lo que es imposible predecir el resultado. Los datos preliminares han sido alentadores.
Los tratamientos para la diabetes iniciaron el 2nd de febrero de 2022. Por lo tanto, es demasiado pronto para juzgarlos, pero los resultados de este ensayo podrían ser otro fuerte catalizador para la acción en 2023.
Pipeline de Beam Therapeutics
Beam Therapeutics está en una etapa más temprana que CRISPR Therapeutics, con sus instalaciones de fabricación previstas para iniciar solo a finales de 2023. Tiene prácticamente los mismos enfoques que CRISPR Therapeutics: hematología, oncología y enfermedades genéticas raras.
Fuente: Beam Therapeutics
Enfermedades sanguíneas
Los objetivos hematológicos son la enfermedad de células falciformes (tratamiento BEAM‑101) y la compañía espera que sea menos arriesgado que las terapias “simples” CRISPR‑Cas9. También podría ser más eficiente, resultando en una mayor concentración de la molécula que la terapia génica pretende producir.
También desarrolla la tecnología “ESCAPE” (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion). Podría permitir un método mucho más suave y menos tóxico que el actualmente usado para reemplazar las células madre deficientes en la médula ósea.
Oncología y enfermedades raras
El producto oncológico (BEAM‑201) promete resultados más fuertes que la edición génica habitual, gracias a la naturaleza más precisa y controlada de la tecnología de edición de bases.
Los productos para enfermedades raras (BEAM‑301 & 302) se centran en enfermedades hepáticas (alteración del metabolismo del glucógeno) y la deficiencia de alfa‑1 antitripsina (AATD), que causan enfermedades hepáticas y pulmonares. Ambos tratamientos serían terapias in‑vivo.
Ensayos clínicos
Los estudios clínicos apenas están comenzando. Los estudios hematológicos se intensificarán en 2023, los oncológicos comenzarán en 2023 y los de enfermedades genéticas en 2024. Es demasiado pronto para predecir los resultados, aunque los estudios in‑vitro y en animales son alentadores.
Finanzas y valoración
1. CRISPR Therapeutics
La valoración de CRISPR Therapeutics se sitúa en 4,3 mil millones de dólares, por debajo del pico de 13,7 mil millones en enero de 2021.
CRSP Gráfico de precios
Como la compañía aún no tiene un producto comercializado, depende de su saldo de efectivo y de acuerdos con grandes compañías farmacéuticas.
Por ejemplo, registró 912 millones de dólares de ingresos por su colaboración con Vertex en 2021. Esto puede compararse con 438 millones en gasto de I+D y 102 millones en gasto administrativo general en el mismo año. Con solo 500 empleados, la compañía parece bastante ágil, eficiente y enfocada en la innovación.
La empresa posee aproximadamente 2 mil millones de dólares en efectivo, lo que debería cubrir sus necesidades hasta 2024. No tiene deudas o pasivos significativos más allá de los pasivos operativos actuales y los arrendamientos de sus instalaciones de fabricación.
En general, las finanzas de la compañía son sólidas, aunque podría necesitar recaudar más dinero en algún momento si sus fármacos para la enfermedad de células falciformes y la talasemia no se aprueban rápidamente. En ese sentido, el elevado precio de la acción en 2021 debería haberse utilizado mejor para recaudar fondos que arriesgar la valoración actual más baja.
2. Beam Therapeutics
La valoración de Beam Therapeutics se sitúa en 3,4 mil millones de dólares, por debajo del pico de 8 mil millones en junio de 2021.
BEAM Gráfico de precios
Es similar a CRISPR Therapeutic pero está aún más alejada de la etapa de comercialización, al menos de 1 a 3 años antes que CRISPR Therapeutics.
Cuenta con 1,1 mil millones de dólares en efectivo y activos líquidos, sin deudas significativas, solo arrendamiento a largo plazo y pasivos corrientes.
Los ingresos de los últimos 9 meses de 40 millones de dólares por colaboraciones y licencias se ven eclipsados por los gastos de 65 millones en gastos generales y 225 millones en I+D.
En general, las finanzas de Beam Therapeutic son más riesgosas, ya que tiene menos efectivo y está menos cerca de generar ingresos con su producto, con los ensayos clínicos apenas iniciándose. Dado que los ensayos clínicos siempre son una empresa costosa, alguna dilución de los accionistas existentes es casi inevitable. La única posible salida de la dilución proviene de un acuerdo con Pfizer (PFE ) sobre enfermedades hepáticas y musculares, con más de 700 millones de dólares en financiación si Beam alcanza futuros hitos.
¿Cuál elegir?
CRISPR Therapeutics es una apuesta más segura debido a que sus productos se acercan a la comercialización, buenos resultados preliminares en los ensayos clínicos y un saldo de efectivo mayor. Su ventaja de ser pionero, al haber sido fundada por el descubridor de CRISPR‑Cas9, se refleja en su progreso relativo. Su acuerdo con ViaCyte también le brinda una entrada al enorme mercado de la diabetes, algo difícil de replicar para sus competidores, ya que la edición genética solo puede ayudar a la diabetes si se combina con la tecnología patentada de ViaCyte.
Beam Therapeutics es una acción más especulativa. Su tecnología parece más avanzada y podría, con el tiempo, ser un serio competidor del producto de CRISPR Therapeutics. Sin embargo, aún está por verse si esta ventaja tecnológica se traduce en una mejor atención sanitaria o mayor poder de precios. Por lo tanto, Beam Therapeutic será más atractiva para quienes estén dispuestos a apostar a que la mejor tecnología ganará al final.
Ambas compañías probablemente tendrán buen desempeño a largo plazo, ya que sus productos en desarrollo representan la mejor oportunidad para que la edición genética se convierta en una opción médica convencional.
Sin embargo, la valoración de Beam Therapeutics está demasiado cercana a la de CRISPR, considerando los mayores riesgos de dilución, el tiempo más largo para llegar al mercado (varios años), el menor saldo de efectivo y los ensayos clínicos menos avanzados.
Basado en esta diferencia, CRISPR parece una mejor opción de inversión, ya que, a un precio lo suficientemente cercano, los inversores obtienen un mayor margen de seguridad y un camino más claro hacia la rentabilidad y el flujo de caja libre. Además, CRISPR Therapeutics también tiene mayor opcionalidad por su presencia en el mercado de la diabetes.
