Biotecnología
Edición de genes: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics
La histeria por la edición de genes
La edición de genes ha sido durante un tiempo considerada como la nueva frontera en la medicina. El entusiasmo máximo para los inversores sobre este tema fue a principios de 2020, con las acciones relacionadas enfriándose desde entonces. Sin importar la sensibilidad del mercado, la edición de genes sigue siendo un gran tema para las empresas médicas y farmacéuticas, así como para los pacientes y los médicos.
Dos de las empresas líderes en el sector son CRISPR Therapeutics y Beam Therapeutics. ¿Cuál de ellas, si alguna, deberías elegir como inversión!
Introducción rápida a la edición de genes CRISPR
Muchas enfermedades se deben a genes defectuosos, lo que lleva a órganos o procesos bioquímicos no funcionales. Son enfermedades muy difíciles de curar. Las enfermedades infecciosas pueden resolverse matando a los patógenos. Otros problemas pueden resolverse mediante cirugía o medicamentos. Pero cuando el punto de falla está en cada célula y requiere que el cuerpo cambie a nivel de ADN, esto es mucho más difícil.
Durante mucho tiempo, se creyó que la única solución era la edición de genes en la etapa temprana del embrión para resolver el problema cuando solo hay una célula o, como máximo, unas pocas células madre. Incluso entonces, insertar un nuevo gen funcional en células defectuosas era complicado y propenso a fallar, ya que la entrada aleatoria del nuevo gen podría dañar otras partes del genoma.
Esto fue hasta que se descubrió el sistema CRISPR-Cas9. Puede ser utilizado para dirigirse a un lugar específico en el genoma. Y luego hacer casi cualquier cosa que los biólogos moleculares deseen, desde anular un gen, eliminarlo por completo, o también editarlo. También puede insertar, de manera controlada, secuencias genéticas completamente nuevas.
Esto cambió todo. Los métodos anteriores eran demasiado burdos para ser eficientes o seguros para la mayoría de los pacientes. CRISPR lleva la biología molecular al siguiente nivel, permitiendo la edición de genes precisa y en vivo para ser repetible y predecible.
También han aparecido otras técnicas que prometen ser aún más enfocadas en su edición que CRISPR (más sobre eso cuando se discuta la tecnología de Beam Therapeutics).
Fuente: CRISPR Therapeutics
Tecnología de CRISPR Therapeutics
Uno de los fundadores de CRISPR Therapeutics es Emmanuel Charpentier, el descubridor de CRISPR–Cas9 y el premio Nobel de Química en 2020 por ese descubrimiento. Así que es seguro asumir que la empresa tiene un equipo excelente en cuanto al lado científico de la edición de genes basada en CRISPR.
La empresa fue fundada en 2013 con el nombre Inception Genomics y salió a bolsa en 2016.
Su tecnología se basa en CRISPR-Cas9, lo que permite la edición de secciones precisamente dirigidas del genoma. Es la técnica de edición de genes CRISPR más estudiada, aunque existen otras como CRISPR-Cas12 o Cas13.
Tecnología de Beam Therapeutics
La empresa fue fundada en 2017 con un enfoque en desarrollar la tecnología de “edición de base”. Sin entrar en detalles técnicos demasiado profundos, se compone de 2 componentes:
- Una proteína CRISPR utilizada para dirigirse a una sección específica del ADN del genoma
- Una enzima capaz de modificar una base genética, el componente más pequeño del código de ADN, como cambiar un “C” por un “T” o un “A” por un “G”.
Aunque más precisa que los métodos anteriores, CRIPSR-Cas9 todavía corre el riesgo de inserciones o eliminaciones ocasionales de secuencias genéticas no deseadas en el ADN objetivo.
Dado que no utiliza el sistema CRISPR-Cas para abrir la doble hélice del ADN, la edición de base es una técnica de edición de genes aún más precisa que la edición de genes convencional CRISPR.
“Muchos enfoques de edición de genes existentes son como ‘tijeras’ que cortan el genoma. Los editores de base son como ‘lapices’ que permiten borrar y reescribir una letra del genoma a la vez.” – Giuseppe Ciaramella, Presidente y CSO en Beam Therapeutics
Candidatos terapéuticos
Candidatos de CRISPR Therapeutics
Fuente: CRISPR Therapeutics
Enfermedades sanguíneas
CRISPR Therapeutics ha hecho el mayor progreso en 2 enfermedades, beta-talasemia y enfermedad de células falciformes (SCD).
Esto utiliza una técnica “ex vivo”: se recolectan células madre de los pacientes, se modifican/reparan con CRISPR-Cas9 y se reintroducen en el cuerpo.
Ambas están en ensayos clínicos en colaboración con Vertex. En junio de 2022, los resultados de un ensayo clínico revelaron que 42/44 pacientes con talasemia estaban libres de la necesidad de transfusiones de sangre, con los 2 restantes requiriendo muchas menos transfusiones de sangre.
No se encontraron eventos adversos graves en pacientes con SCD. Dos pacientes con talasemia tuvieron eventos adversos graves, que ya han sido curados.
En general, las terapias sanguíneas que utilizan CRISPR-Cas9 parecen ser un éxito, y el perfil de seguridad es aceptable considerando lo amenazante y difícil de vivir que son las enfermedades tratadas. Puedes aprender más sobre la experiencia del paciente curado en este podcast que entrevista a uno de los participantes en el ensayo.
Oncología
Otra aplicación de la tecnología de CRISPR Therapeutics es el tratamiento del cáncer. La idea es utilizar células del sistema inmunológico modificadas para atacar las células cancerosas. Hasta ahora, las células del paciente tenían que ser modificadas genéticamente, lo que llevaba varias semanas, lo que a menudo puede ser demasiado tarde para la salud del paciente que se deteriora rápidamente.
En su lugar, la empresa está desarrollando una célula modificada que se puede fabricar con anticipación y adaptarse a todos los pacientes. El método para dirigirse a la célula cancerosa no es nuevo, pero la posibilidad de comenzar el tratamiento de inmediato es. La opción de producir un lote de productos para cientos de pacientes al mismo tiempo también es valiosa, ya que puede reducir la complejidad y los costos de esta terapia.
La empresa actualmente tiene 8 candidatos en la tubería, de los cuales 2 ya están en ensayos clínicos.
Diabetes
CRISPR Therapeutics también ha colaborado con la empresa ViaCyte para mejorar su producto. ViaCyte tiene como objetivo curar la diabetes tipo 1. Esta es una enfermedad que afecta a 8 millones de personas y requiere un tratamiento de por vida con insulina.
El problema con el diseño actual de ViaCyte es que requiere un tratamiento de inmunosupresión de por vida, que viene con su propio conjunto de riesgos e inconvenientes. Esto, a su vez, redujo drásticamente el tamaño del mercado de ViaCyte.
Con la ayuda de CRISPR, ViaCyte tiene como objetivo convertir su solución en una cura de por vida para todos los diabéticos tipo 1.
Prometedoramente, la misma idea podría usarse para muchas otras enfermedades en las que un tipo específico de célula necesita ser reemplazado. Esto podría incluir la diabetes tipo 2, que afecta a más del 6% de la población mundial, así como la hepatitis, la cirrosis o otras enfermedades degenerativas.
Tecnología in vivo
Cada una de estas 3 aplicaciones utiliza el enfoque ex vivo de modificar células en un laboratorio y reinyectarlas en los pacientes. Esto no es posible para algunas enfermedades, por ejemplo, enfermedades musculares o pulmonares. Así que CRISPR Therapeutics también está intentando modificar las células de los pacientes directamente en el cuerpo con las llamadas técnicas “in vivo”. Esto utiliza virus como vectores o técnicas de ARN mensajero no disímiles a las vacunas de ARN mensajero.
Esto se dirige a una amplia gama de enfermedades, incluyendo la distrofia muscular y la fibrosis quística (ambas en colaboración con Regeneron), la hemofilia (en colaboración con Bayer) y las enfermedades cardíacas.
A largo plazo, CRISPR Therapeutics espera que la tecnología in vivo se convierta en su producto insignia y en el centro de su estrategia comercial, “capaz de resolver el 90% de las enfermedades monogénicas graves más prevalentes” (ver página 35)
Ensayos clínicos
En general, CRISPR Therapeutics ha hecho mucho progreso.
Actualmente está solicitando la comercialización de sus productos de terapia sanguínea, lo que podría concernir a tantos como 30,000 pacientes en EE. UU. y la UE. La aprobación nunca es segura, pero los datos publicados el verano pasado de 2022 indican una eficacia que cambia la vida y un perfil de seguridad aceptable. Es probable que el producto pueda ser aprobado para casos graves al menos. Esto debería ser un fuerte catalizador para la acción, ya que sería la primera aprobación de producto para CRISPR Therapeutic.
Una mejora adicional podría hacer crecer este mercado a 166,000 pacientes, o incluso 450,000 si el método in vivo tiene éxito (ver la presentación enlazada página 8).
Los ensayos clínicos de tratamiento del cáncer aún están en las primeras etapas, así que es imposible predecir el resultado. Los datos preliminares han sido alentadores.
Los tratamientos para la diabetes entraron en ensayo el 2 de febrero de 2022. Así que es demasiado pronto para juzgarlo, pero los resultados de este ensayo podrían ser otro fuerte catalizador para la acción en 2023.
Candidatos de Beam Therapeutics
Beam Therapeutics está en una etapa anterior que CRISPR Therapeutics, con sus instalaciones de fabricación esperadas para comenzar solo a finales de 2023. Tiene prácticamente los mismos objetivos que CRISPR Therapeutics: hematología, oncología y enfermedades genéticas más raras.
Fuente: Beam Therapeutics
Enfermedades sanguíneas
Los objetivos de hematología son la enfermedad de células falciformes (tratamiento BEAM-101) y se espera que sea menos riesgosa que las terapias “simples” CRISPR-Cas9. También podría ser más eficaz, lo que resulta en una concentración más alta de la molécula que la terapia génica pretende producir.
También desarrolla la tecnología “ESCAPE” ( Células madre de ingeniería con anticuerpos emparejados de evasión ). Esto podría permitir un método mucho más suave y menos tóxico que el actualmente utilizado para reemplazar las células madre deficientes en la médula ósea.
Oncología y enfermedades raras
El producto de oncología (BEAM-201) promete resultados más fuertes que la edición de genes habitual, gracias a la naturaleza más precisa y controlada de la tecnología de edición de base.
Los productos para enfermedades raras (BEAM-301 y 302) se centran en la enfermedad hepática (deteriora el metabolismo de glucógeno) y la deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD), que causan enfermedades hepáticas y pulmonares. Ambos tratamientos serían tratamientos in vivo.
Ensayos clínicos
Los estudios clínicos apenas están comenzando. Los estudios de hematología están aumentando en 2023, los estudios de oncología comienzan en 2023 y los estudios de enfermedades genéticas comienzan en 2024. Es demasiado pronto para adivinar los resultados, aunque los estudios in vitro y con animales son alentadores.
Finanzas y valoración
1. CRISPR Therapeutics
La valoración de CRISPR Therapeutics es de $4.3 mil millones, bajando de un pico de $13.7 mil millones en enero de 2021.
(CRSP )
Como la empresa no tiene un producto comercializado todavía, depende de su saldo de efectivo y acuerdos con empresas farmacéuticas más grandes.
Por ejemplo, registró $912 millones de ingresos por su colaboración con Vertex en 2021. Esto se puede comparar con $438 millones en gastos de I+D y $102 millones en gastos administrativos generales en el mismo año. Con solo 500 empleados, la empresa parece bastante eficiente y enfocada en la innovación.
La empresa tiene aproximadamente $2 mil millones en efectivo, lo que debería cubrir las necesidades de la empresa hasta 2024. No tiene deudas significativas ni pasivos más allá de las obligaciones operativas actuales y los arrendamientos de sus instalaciones de fabricación.
En general, las finanzas de la empresa son sólidas, aunque podría necesitar recaudar más dinero en algún momento si sus medicamentos para la enfermedad de células falciformes y la talasemia no son aprobados rápidamente. En este sentido, el precio de las acciones elevado de 2021 debería haberse utilizado mejor para recaudar fondos que arriesgarse a la valoración actual más baja.
2. Beam Therapeutics
La valoración de Beam Therapeutics es de $3.4 mil millones, bajando de un pico de $8 mil millones en junio de 2021.
(BEAM )
Es similar a CRISPR Therapeutics pero está aún más lejos de la comercialización, al menos 1 a 3 años antes que CRISPR Therapeutics.
Tiene $1.1 mil millones en efectivo y activos líquidos, sin deuda significativa, solo arrendamientos a largo plazo y obligaciones actuales.
Los $40 millones de ingresos de los últimos 9 meses por colaboraciones y licencias son superados por los gastos de $65 millones en gastos generales y $225 millones en I+D.
En general, las finanzas de Beam Therapeutics son más riesgosas, ya que tiene menos efectivo y está menos cerca de generar ingresos por sus productos, con los ensayos clínicos apenas comenzando. Considerando que los ensayos clínicos también son una empresa costosa, alguna dilución de los accionistas existentes es casi inevitable. La única posible escapada de la dilución proviene de un acuerdo con Pfizer sobre enfermedades hepáticas y musculares, con aún más de $700 millones en financiamiento si Beam Therapeutics alcanza futuras metas.
¿Cuál elegir?
CRISPR Therapeutics es una apuesta más segura debido a que sus productos están cerca de la comercialización, a los buenos resultados preliminares de los ensayos clínicos y a su mayor saldo de efectivo. Su ventaja como pionera, al haber sido fundada por el descubridor de CRISPR-Cas9, se muestra en su progreso relativo. Su acuerdo con ViaCyte también le da una entrada en el gran mercado de la diabetes, algo difícil de replicar para sus competidores, ya que la edición de genes puede ayudar con la diabetes solo si se combina con la tecnología patentada de ViaCyte.
Beam Therapeutics es una acción más especulativa. Su tecnología parece más avanzada y podría ser, con el tiempo, un serio competidor para los productos de CRISPR Therapeutics. Sin embargo, todavía hay que ver si esta ventaja tecnológica se traduce en mejores resultados de salud o más poder de fijación de precios. Así que Beam Therapeutics será más atractiva para las personas dispuestas a apostar a que la mejor tecnología ganará al final.
Ambas empresas probablemente harán bien a largo plazo, ya que sus productos en desarrollo representan la mejor oportunidad para que la edición de genes se convierta en una opción médica mainstream.
Sin embargo, la valoración de Beam Therapeutics es demasiado cercana a la de CRISPR, considerando los mayores riesgos de dilución, el tiempo más largo para llegar al mercado (en varios años), el menor saldo de efectivo y los ensayos clínicos menos avanzados.
Basado en esta diferencia, CRISPR parece una mejor opción de inversión, ya que por un precio lo suficientemente cercano, los inversores obtienen una mayor margen de seguridad y un camino más claro hacia la rentabilidad y el flujo de efectivo libre. Además, CRISPR Therapeutics también tiene una mayor opción de crecimiento debido a su presencia en el mercado de la diabetes.
