Next-Gen CRISPR Boosts Accuracy in Gene Therapy

Making Gene Editing More Precise

Hasta hace poco, las modificaciones genéticas eran bastante toscas, insertando una nueva secuencia genética de manera aleatoria en los organismos objetivo.

El método de inserción también era muy destructivo. Como resultado, solo se modificaban genéticamente de manera rutinaria las bacterias y las plantas, y cualquier edición de genes en organismos como los mamíferos (incluidos los humanos) era compleja, costosa y lenta.

Esto ha cambiado parcialmente con la tecnología CRISPR, que de repente abrió el camino para la edición de genes precisa y controlada, lo que resultó en la aprobación de la primera terapia génica para una enfermedad genética humana a fines de 2023.

Sin embargo, CRISPR todavía no es perfecto, a veces dando lugar a modificaciones genéticas no deseadas.

Esto podría haber cambiado con un descubrimiento innovador de tres investigadores del MIT.

Anunciaron un nuevo método que permite una confiabilidad de edición de genes radicalmente mejorada, abriendo el camino para la creación de nuevas terapias.

Publicaron sus resultados en la prestigiosa revista científica Nature¹, bajo el título “Editores primarios ingenierizados con errores genómicos mínimos”.

Desde CRISPR Estándar a Edición Prime

Desde la aprobación de las primeras terapias basadas en CRISPR-Cas9, la idea de editar de manera confiable los genomas de los pacientes para curarlos ya no es ciencia ficción. Sin embargo, la tecnología CRISPR no siempre modifica el gen objetivo de la manera que los científicos pretenden.

El sistema CRISPR consiste en una enzima llamada Cas9 que puede cortar el ADN de doble cadena en un punto particular, junto con un ARN guía que le dice a Cas9 dónde cortar.

Los investigadores han adaptado este enfoque para cortar secuencias de genes defectuosas o para insertar nuevas, siguiendo una plantilla de ARN.

Desde 2019, los investigadores del MIT han publicado un nuevo concepto llamado edición prime, que es más precisa que la edición de genes CRISPR-Cas9 regular. Como resultado, tiene menos efectos fuera del objetivo y menos posibilidades de causar problemas de salud adicionales a pacientes que a menudo ya son débiles.

La edición prime utiliza una Cas9 modificada fusionada con una enzima transcriptasa inversa, lo que le permite realizar todas las posibles modificaciones de bases genéticas, así como pequeñas inserciones y deleciones de secuencias genéticas.

Así que a largo plazo, se espera que la edición prime se convierta en la versión mejorada y más confiable de la edición de genes basada en CRISPR.

Fuente: Benjamin McLeod

Por ejemplo, los editores prime se utilizaron con éxito en 2025 para tratar a un paciente con enfermedad granulomatosa crónica (EGC), una enfermedad genética rara que afecta a los glóbulos blancos.

“En principio, esta tecnología podría ser utilizada eventualmente para abordar muchas enfermedades genéticas al corregir pequeñas mutaciones directamente en las células y los tejidos.”

Vikash Chauhan – Instituto Koch de Investigación del Cáncer Integrativo del MIT

Pero necesitaba un poco de mejora antes de estar listo para su uso en las células y cuerpos de las personas.

Cómo la Edición Prime Mejora la Precisión de Inserción de ADN

La edición prime corta solo una de las cadenas complementarias de la secuencia de ADN objetivo, abriendo una solapa donde se puede insertar una nueva secuencia.

Una vez que se ha copiado la nueva secuencia, sin embargo, debe competir con la vieja cadena de ADN para ser incorporada en el genoma.

Si la vieja cadena supera a la nueva, la solapa adicional de ADN recién creado que cuelga puede incorporarse accidentalmente en otro lugar, dando lugar a errores.

Estos errores podrían causar eventualmente cáncer al insertarse aleatoriamente en el genoma, un riesgo claro que debe reducirse.

Con la versión más reciente de los editores prime, la tasa de error oscila entre un error por cada 7 ediciones y un error por cada 121 ediciones para diferentes modos de edición, lo que todavía es demasiado alto.

“Las tecnologías que tenemos ahora son realmente mucho mejores que las herramientas de terapia génica anteriores, pero siempre hay una posibilidad de estas consecuencias no deseadas,”

Vikash Chauhan – Instituto Koch de Investigación del Cáncer Integrativo del MIT

Un Gran Salto en la Confiabilidad de la Edición Prime

En 2023, los investigadores del MIT descubrieron que algunas versiones mutadas de la proteína Cas9 utilizada en la edición prime sometimes harían su corte uno o dos bases más adelante en la secuencia de ADN, en lugar de siempre en el mismo punto.

Esto hizo que las cadenas de ADN antiguas fueran menos estables, por lo que se degradan, lo que facilita que las nuevas cadenas se incorporen sin introducir errores.

En este nuevo estudio de 2025, los investigadores han identificado múltiples mutaciones de Cas9 que reducen la tasa de error a 1/20 de su valor original.

Cuando combinan estas mutaciones artificialmente en una sola proteína Cas9, reducen la tasa de error a 1/36 de la cantidad original.

“Este artículo describe un nuevo enfoque para la edición de genes que no complica el sistema de entrega y no agrega pasos adicionales, pero resulta en una edición más precisa con menos mutaciones no deseadas,”

Phillip Sharp – Instituto Koch de Investigación del Cáncer Integrativo del MIT

No contentos con hacer eso, también utilizaron un sistema de edición prime que tiene una proteína de unión a ARN que estabiliza los extremos de la plantilla de ARN de manera más eficiente.

Bautizado como vPE, la versión final de su kit de herramientas de edición de genes tenía una tasa de error solo 1/60 de la original, o solo 101-543 ediciones, dependiendo de los modos de edición utilizados.
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Los Próximos Pasos

Otra barrera de la edición de genes siempre ha sido la entrega de las proteínas y el ADN/ARN de edición de genes dentro del núcleo de las células objetivo, o la dirección de tejidos específicos en el cuerpo.

Así que esto será el próximo enfoque de los investigadores, especialmente ya que las técnicas de edición prime están limitadas por una entrega deficiente en comparación con los sistemas CRISPR-Cas9 “tradicionales” más pequeños y simples.

También creen que esta herramienta tiene el potencial de acelerar el progreso en biotecnología en general, no solo para terapias de edición de genes.

Primero, la técnica y el descubrimiento de que la modificación de la proteína Cas9 puede mejorar su confiabilidad podrían implementarse en todas las tecnologías de edición de genes basadas en CRISPR, no solo en la edición prime.

Segundo, esto podría convertirse en un impulso poderoso para otros proyectos de investigación que utilizan la edición de genes y genomas como herramienta de investigación. Por ejemplo, encontrar respuestas sobre cómo se desarrollan los tejidos, cómo evolucionan las poblaciones de células cancerosas y cómo responden las células al tratamiento con fármacos.

“Los editores de genoma se utilizan ampliamente en laboratorios de investigación.

Así que el aspecto terapéutico es emocionante, pero estamos realmente emocionados de ver cómo la gente comienza a integrar nuestros editores en sus flujos de trabajo de investigación.”

Vikash Chauhan – Instituto Koch de Investigación del Cáncer Integrativo del MIT

Finalmente, las mutaciones encontradas para mejorar la confiabilidad de Cas9 podrían no haber sido todas encontradas en este estudio. Así que un análisis y optimización adicionales de este nuevo concepto podrían producir resultados aún mejores en el futuro.

Invertir en Edición de Genes

Illumina

Mientras que los otros -ómicas en multiómicas (proteómica, transcriptómica, etc.) son importantes, casi todos se articulan de una manera u otra alrededor de la genómica, el manual de instrucciones básico de cada célula viva.

Y con diferencia, el mayor productor de máquinas de secuenciación de genomas es Illumina. La empresa se centra en la lectura de secuencias genéticas cortas, que es la que se utiliza para la detección del cáncer. Actualmente tiene más de 22,000 secuenciadores instalados en 165 países.

Alrededor de la mitad de los consumibles de las máquinas de secuenciación de Illumina se utilizan en aplicaciones clínicas, mientras que la otra mitad se utiliza en laboratorios de investigación públicos y privados. En aplicaciones clínicas, la mitad de la demanda proviene de la oncología.

Fuente: Illumina

A medida que la genómica y la multiómica se convierten en el centro del proceso de descubrimiento de fármacos, así como en la detección del cáncer, se espera que el equipo de Illumina esté en alta demanda.

La empresa espera que la demanda de secuenciación de próxima generación (NGS) crezca a una tasa de crecimiento anual compuesta (CAGR) del 18% para aplicaciones clínicas y del 6% para investigación, lo que impulsará el mercado total abordado (TAM) del sector de $100 mil millones para aplicaciones clínicas y $25 mil millones para investigación para 2033.

Fuente: Illumina

Illumina tuvo una historia complicada con la empresa de biopsia líquida Grail (GRAL -0.36%), que fue una empresa spin-off de Illumina, posteriormente readquirida y ahora obligada a volver a ser una empresa spin-off por las autoridades de competencia en los EE. UU. y la UE.

Con este problema fuera del camino, Illumina podría reanudar su crecimiento a largo plazo y el aumento del precio de las acciones, especialmente ya que, en última instancia, las pruebas de biopsia líquida de Grail probablemente seguirán dependiendo de los secuenciadores de Illumina.

Mientras tanto, más terapias génicas también aumentarán el uso de los secuenciadores de Illumina en entornos de investigación y clínicos.

(También puede leer un análisis más detallado del negocio de Illumina, las tecnologías futuras y la historia en el informe de inversión dedicado.)

Últimas Noticias y Desarrollos de Acciones de Illumina (ILMN)

Estudio Referenciado

^{1. Chauhan, V.P., Sharp, P.A. & Langer, R. Editores primarios ingenierizados con errores genómicos mínimos. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09537-3}