Terapias génicas para la enfermedad de células falciformes aprobadas por la FDA destacan el potencial de las tecnologías CRISPR/Cas9

El 8 de diciembre de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó dos tratamientos de terapia génica basada en células.

La FDA, una agencia del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, regula medicamentos humanos y veterinarios, vacunas, otros productos biológicos de uso humano y dispositivos médicos, y evalúa su seguridad y eficacia.

Casgevy y Lyfgenia fueron las primeras terapias génicas basadas en células aprobadas por la FDA para la enfermedad de células falciformes (ECF) en pacientes de 12 años o más. Casgevy se autorizó para quienes presentan crisis vasooclusivas recurrentes; Lyfgenia, para quienes tienen antecedentes de episodios vasooclusivos.

La ECF es un trastorno sanguíneo hereditario, doloroso y potencialmente mortal. La FDA estimaba en diciembre de 2023 que afectaba a unas 100.000 personas en Estados Unidos, especialmente a personas afroamericanas y, con menor frecuencia, hispanas. El artículo citaba una estimación mundial de unos 20 millones de afectados.

La enfermedad se debe a variantes del gen HBB que alteran la hemoglobina, la proteína de los glóbulos rojos que transporta oxígeno a los tejidos. En determinadas condiciones, especialmente cuando disminuye el oxígeno, la hemoglobina S puede formar polímeros y deformar los glóbulos rojos, que adoptan una forma de hoz o media luna en lugar de su forma discoidal habitual.

Estos glóbulos rojos deformados pueden obstruir vasos pequeños y reducir el aporte de oxígeno. Las consecuencias incluyen crisis de dolor intenso, accidentes cerebrovasculares, infecciones y daño o insuficiencia de órganos.

La ECF es crónica y puede reducir la esperanza de vida. Antes de estas aprobaciones, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas era la opción curativa establecida, pero encontrar un donante compatible es difícil y existen riesgos de rechazo y de enfermedad de injerto contra huésped. Las nuevas terapias autólogas ofrecen otra posibilidad de beneficio duradero, aunque no garantizan una curación para todos los pacientes.

Ambas terapias utilizan células madre sanguíneas del propio paciente, que se modifican fuera del organismo y después se reinfunden. Solo Casgevy utiliza edición del genoma mediante CRISPR/Cas9; Lyfgenia añade material genético mediante un vector lentiviral.

La administración del producto consiste en una única infusión, pero el tratamiento completo comprende varias etapas. Primero se obtienen las células madre; antes de reinfundir las células modificadas, el paciente recibe acondicionamiento mieloablativo con quimioterapia intensiva para permitir que se establezcan en la médula ósea. La obtención de células, la hospitalización y la recuperación requieren atención especializada y conllevan riesgos.

Los pacientes tratados con cualquiera de los productos deben participar en seguimiento prolongado para evaluar la duración del beneficio, la seguridad y las posibles complicaciones tardías.

Ambas aprobaciones de terapias génicas basadas en células se consideran un “avance médico importante” en la lucha contra enfermedades potencialmente devastadoras y en la mejora de la salud pública.

“La terapia génica tiene la promesa de ofrecer tratamientos más dirigidos y efectivos, especialmente para individuos con enfermedades raras donde las opciones de tratamiento actuales son limitadas.” 

— Nicole Verdun, médica y directora de la Oficina de Productos Terapéuticos del Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos de la FDA.

La innovadora tecnología de edición genética

Casgevy fue el primer tratamiento aprobado por la FDA que utiliza CRISPR/Cas9. El desarrollo de este método de edición del genoma valió a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna el Premio Nobel de Química de 2020. Estas «tijeras genéticas» permiten modificar secuencias específicas de ADN en animales, plantas y microorganismos, aunque su precisión y seguridad deben evaluarse en cada aplicación.

La edición del genoma o edición genética reúne tecnologías que permiten añadir, eliminar o modificar ADN en ubicaciones determinadas. CRISPR significa repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas; Cas9 es la proteína 9 asociada a CRISPR. El sistema CRISPR-Cas9 es una de las herramientas utilizadas para realizar estas modificaciones.

CRISPR/Cas9 ha facilitado la investigación al permitir modificaciones dirigidas del ADN con procedimientos que, en numerosas aplicaciones, resultan más sencillos, rápidos o económicos que métodos anteriores. Esto no elimina la posibilidad de cambios no deseados ni convierte todas las aplicaciones en tratamientos seguros y eficaces.

Dos componentes esenciales son un ARN guía, que dirige el sistema hacia una secuencia de ADN, y la proteína Cas9, que puede cortar las dos hebras del ADN. La reparación posterior permite introducir determinados cambios; no significa que cualquier modificación sea posible sin restricciones.

La tecnología deriva de sistemas naturales de defensa de bacterias, no de un mecanismo inmunitario propio del cuerpo humano. Algunas bacterias incorporan pequeños fragmentos del ADN de los virus que las infectan en regiones CRISPR de su propio genoma. Estas secuencias actúan como una memoria molecular que ayuda a reconocer infecciones posteriores.

Si un virus reconocido vuelve a atacar, la bacteria puede producir ARN a partir de esas regiones CRISPR. El ARN reconoce secuencias del material genético viral y dirige proteínas como Cas9 hacia ellas para cortarlas y contribuir a desactivar el virus. El ARN, o ácido ribonucleico, desempeña numerosas funciones biológicas; aquí actúa como guía molecular.

En la herramienta de laboratorio, los investigadores diseñan un ARN guía que se une a Cas9 y reconoce una secuencia de ADN seleccionada. Cas9 corta el ADN en ese lugar y la maquinaria de reparación de la célula procesa la rotura. Según el diseño y el contexto, este proceso puede inactivar una secuencia o permitir otras modificaciones.

La edición genética tiene interés para investigar, prevenir y tratar enfermedades. Su seguridad y eficacia deben demostrarse para cada enfermedad y producto, y la aprobación de Casgevy no implica la aprobación de otras aplicaciones de CRISPR.

En 2023 se investigaban aplicaciones para trastornos como fibrosis quística, hemofilia y ECF, además de enfermedades complejas como cáncer, cardiopatías, diabetes, Alzheimer e infección por VIH. Muchas seguían siendo experimentales. La edición de células germinales o embriones plantea problemas éticos y de seguridad distintos, porque los cambios podrían heredarse, y está prohibida o estrictamente restringida en numerosos países.

Eficacia de las terapias génicas basadas en células

Desarrollado por CRISPR Therapeutics (CRSP ) y Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), este tratamiento con CRISPR busca un beneficio duradero mediante una sola administración del producto, sin que estuviera demostrada una duración de por vida al aprobarse. Casgevy se autorizó para pacientes de 12 años o más con ECF y crisis vasooclusivas recurrentes. Las células madre sanguíneas del paciente se modifican fuera del organismo mediante CRISPR/Cas9.

Casgevy modifica una región reguladora de BCL11A específica de la línea eritroide para favorecer la producción de hemoglobina fetal (HbF); no repara directamente la variante de HBB causante de la ECF. Tras la reinfusión, las células modificadas se establecen y multiplican en la médula ósea. Sus descendientes producen glóbulos rojos con más HbF, lo que ayuda a reducir la deformación falciforme.

En el ensayo comunicado por la FDA en diciembre de 2023 se trató a 44 adultos y adolescentes. Los participantes tenían antecedentes de al menos dos crisis vasooclusivas graves en cada uno de los dos años anteriores a la selección. De los 31 pacientes con seguimiento suficiente para evaluar la eficacia, 29 —el 93,5 %— permanecieron sin crisis graves durante al menos 12 meses consecutivos dentro del seguimiento de 24 meses. Todos los tratados lograron el prendimiento del injerto; no se notificaron fallos ni rechazos del injerto en ese ensayo.

Entre los efectos adversos frecuentes descritos con el procedimiento de Casgevy estaban las llagas bucales, náuseas, vómitos, cefalea, picor, reducción de plaquetas y leucocitos, dolor musculoesquelético y abdominal, y neutropenia febril, es decir, fiebre acompañada de un recuento bajo de neutrófilos. Los riesgos del tratamiento incluyen los del acondicionamiento con quimioterapia.

Lyfgenia, de bluebird bio, es una terapia génica celular que utiliza un vector lentiviral para introducir un gen que codifica una hemoglobina modificada. No utiliza CRISPR. Se aprobó para pacientes de 12 años o más con ECF y antecedentes de episodios vasooclusivos, a partir de sus propias células madre sanguíneas modificadas.

Tras establecerse en la médula ósea, las células modificadas dan lugar a glóbulos rojos que producen HbA-T87Q, una variante terapéutica que funciona de forma similar a la hemoglobina adulta A. Son esos glóbulos rojos, no las células madre por contener hemoglobina, los que presentan menor tendencia a deformarse y obstruir el flujo sanguíneo.

La evaluación de Lyfgenia se basó en un estudio multicéntrico sin grupo de comparación, con seguimiento de 24 meses y participantes de entre 12 y 50 años. En 28 de los 32 pacientes evaluables —el 88 %, aproximadamente— no se produjeron episodios vasooclusivos durante el intervalo de los meses 6 a 18 después de la infusión. Este resultado corresponde al intervalo evaluado entre los meses 6 y 18.

Los efectos adversos frecuentes incluyeron niveles bajos de plaquetas, glóbulos rojos y leucocitos, estomatitis con llagas en labios, boca y garganta, y neutropenia febril, en consonancia con la quimioterapia y la enfermedad subyacente. Se han observado neoplasias hematológicas en pacientes tratados con Lyfgenia. Su ficha incluye una advertencia destacada sobre este riesgo y exige vigilancia de por vida para detectar estos cánceres.

Limitaciones de las nuevas terapias

Estas aprobaciones ofrecieron nuevas posibilidades a pacientes, familias y profesionales sanitarios. Pueden cambiar profundamente la evolución de la ECF en pacientes seleccionados, pero la elegibilidad, los riesgos y la duración del beneficio siguen siendo aspectos esenciales; no convierten automáticamente todos los casos en curables.

Reflexionando sobre este cambio, la Dra. Alexis Thompson, jefa de la división de hematología del Children’s Hospital of Philadelphia, dijo en una entrevista:

“Creo que este es un momento decisivo en el campo. Ha sido realmente notable lo rápido que pasamos del descubrimiento real de CRISPR, al otorgamiento del Premio Nobel, y ahora a verlo como un producto aprobado.”

El precio es una barrera importante. En su lanzamiento estadounidense de diciembre de 2023, Vertex fijó un precio mayorista de 2,2 millones de dólares para Casgevy, y bluebird bio anunció 3,1 millones para Lyfgenia. Son precios del producto, no el desembolso que necesariamente corresponde a cada familia. Tampoco incluyen todos los gastos de obtención celular, quimioterapia, hospitalización, seguimiento y recuperación, que pueden extenderse durante meses.

La atención de la ECF también genera grandes gastos. Un estudio de 2022 estimó unos 1,7 millones de dólares en costes médicos atribuibles a la enfermedad hasta los 64 años en personas con seguro comercial, frente a unos 44.000 dólares de gasto directo del paciente. Por tanto, los 1,7 millones no eran una factura personal de bolsillo. Evitar complicaciones podría compensar parte del coste de la terapia, pero el ahorro depende del beneficio sostenido y de los supuestos de evaluación. La cobertura y las autorizaciones del asegurador pueden retrasar el acceso durante meses.

La capacidad asistencial especializada también limita el acceso. Al anunciarse la aprobación en diciembre de 2023, Vertex enumeró nueve centros estadounidenses activados para Casgevy y preveía ampliar su red; el artículo citaba un objetivo aproximado de 50. Por su parte, bluebird indicó que 27 centros de su red podían recibir derivaciones y que la activación para administrar Lyfgenia sería progresiva, con disponibilidad prevista desde principios de 2024. Estas cifras describen el lanzamiento, no la red actual.

Los procedimientos exigen equipos experimentados en trasplante, fabricación celular y seguimiento prolongado. Esta infraestructura es limitada en muchas regiones con una elevada carga de ECF. Incluso en Estados Unidos, la distancia a los centros, el tiempo fuera de casa y las exigencias clínicas pueden dificultar el acceso.

Los riesgos de ambas terapias deben distinguirse. Con Casgevy se vigilan posibles cambios no deseados del ADN asociados a la edición con CRISPR. La advertencia destacada de Lyfgenia se refiere al riesgo de cáncer hematológico y no a errores de CRISPR, porque este producto utiliza un vector lentiviral; entre las preocupaciones figura la oncogénesis por inserción. En diciembre de 2023, bluebird informó de dos muertes por leucemia mieloide aguda en pacientes que habían recibido una versión anterior del tratamiento con otro proceso de fabricación y trasplante. Esto exige seguimiento prolongado y no permite atribuir todos los casos a un único mecanismo demostrado.

Otras aplicaciones de edición genética estaban en investigación, por ejemplo para hipercolesterolemia familiar y amiloidosis por transtiretina. Esta última se debe a depósitos de una proteína producida principalmente en el hígado, pero puede dañar el corazón y los nervios; no es simplemente una enfermedad hepática. Esas investigaciones no significan que Casgevy o Lyfgenia estén aprobados para dichas enfermedades.

Mejorar el acceso requiere abordar los costes, la infraestructura y el seguimiento. Las aprobaciones constituyeron un avance importante para la ECF y la terapia génica, cuyo alcance a largo plazo debe seguir evaluándose.

Haga clic aquí para conocer las cinco principales empresas de CRISPR en las que invertir.