Terapias génicas para la enfermedad de células falciformes aprobadas por la FDA destacan el potencial de las tecnologías CRISPR/Cas9

En una decisión histórica la semana pasada, la US Food and Drug Administration (FDA) aprobó dos tratamientos que involucran terapias génicas basadas en células. 

Una agencia dentro del US Department of Health and Human Services, la FDA asegura la seguridad, efectividad y protección de los fármacos humanos y veterinarios, vacunas y otros productos biológicos para uso humano, así como de los dispositivos médicos. 

Los dos tratamientos históricos aprobados por la FDA son Casgevy y Lyfgenia, que representan las primeras terapias génicas basadas en células para tratar la enfermedad de células falciformes (SCD) en pacientes de 12 años o más.

La enfermedad de células falciformes es un trastorno sanguíneo raro, doloroso y hereditario que afecta a más de 100,000 personas en los EE. UU. — mayormente afroamericanos y hispano‑americanos, con alrededor de 20 millones de personas en todo el mundo que padecen esta enfermedad.

En esta condición, el problema principal es una mutación en la hemoglobina (Hb), una proteína encontrada en los glóbulos rojos que es responsable de entregar oxígeno a los tejidos de todo el cuerpo. Los glóbulos rojos normalmente son de forma discoidal, pero la mutación hace que desarrollen una forma de “hoz” o creciente. 

Estos glóbulos rojos en forma de hoz no se mueven fácilmente y tienden a adherirse entre sí, restringiendo el flujo en los vasos sanguíneos y limitando la entrega de oxígeno a los tejidos del cuerpo. Esto lleva a dolor severo y problemas como accidente cerebrovascular, infecciones y falla orgánica.

La enfermedad de células falciformes no solo es una enfermedad de por vida, sino también potencialmente mortal y podría conducir a una muerte prematura. Actualmente, la única cura para esta enfermedad es un trasplante de médula ósea de un donante. Sin embargo, conlleva el riesgo de rechazo por el sistema inmunitario y el proceso difícil de encontrar un donante compatible. Ahora, se está investigando la terapia génica como una posible cura para esta enfermedad potencialmente fatal.

En ambos enfoques de edición genómica recientemente aprobados, se utilizan las propias células madre sanguíneas del paciente, lo que significa que el propio paciente es el donante. Estas células se modifican y finalmente se devuelven al paciente. 

Este trasplante de células madre sanguíneas implica una dosis única, una infusión única. En este proceso, las células madre se recogen antes del tratamiento. Posteriormente, el paciente se somete a un acondicionamiento mieloablativo, que elimina células de la médula ósea. Estas células son luego reemplazadas con las células modificadas en Casgevy y Lyfgenia.

Los pacientes que reciban cualquiera de los tratamientos serán seguidos en un estudio a largo plazo para evaluar la seguridad y efectividad de los productos y si realmente ayudan a los pacientes a mejorar y vivir más tiempo, así como cualquier complicación. 

Ambas aprobaciones de terapias génicas basadas en células se consideran un “avance médico importante” en la lucha contra enfermedades potencialmente devastadoras y en la mejora de la salud pública.

“La terapia génica tiene la promesa de ofrecer tratamientos más dirigidos y efectivos, especialmente para individuos con enfermedades raras donde las opciones de tratamiento actuales son limitadas.” 

– dijo Nicole Verdun, MD, directora de la Oficina de Productos Terapéuticos dentro del Center for Biologics Evaluation and Research de la FDA.

The Innovative Gene Editing Tech

Una de las terapias recientemente aprobadas por la FDA, Casgevy, es el primer tratamiento que utiliza una novedosa tecnología de edición del genoma, marcando un avance significativo en el campo de la terapia génica. Esta tecnología, conocida como CRISPR/Cas9, otorgó a Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier el Premio Nobel en 2020. Al emplear estas “tijeras genéticas”, investigadores y científicos pueden alterar con precisión el ADN de animales, plantas y microorganismos, una técnica que posee un potencial asombroso.

Genome editing or gene editing es un grupo de tecnologías que permiten cambios en el ADN de un organismo. Estas herramientas permiten dirigirse a ubicaciones particulares en el genoma y añadir, eliminar o alterar el ADN con precisión. Mientras se han desarrollado varios enfoques de edición del genoma, CRISPR‑Cas9 es uno popular, abreviatura de clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats.

Este tipo único de tecnología de edición del genoma, CRISPR/Cas9, permite editar partes del genoma añadiendo, eliminando o modificando secciones de la secuencia de ADN. Esta tecnología de edición genética ha generado mucho revuelo en el mundo científico gracias a ser una forma simple, precisa, más barata, más eficiente y versátil de manipulación genética.

En CRISPR/Cas9, hay dos componentes esenciales — un ARN guía que coincide con el gen objetivo deseado y la proteína asociada a CRISPR 9 o Cas9, que causa una rotura de doble cadena del ADN para permitir cualquier cambio en el genoma.

Esta tecnología de edición genética es una adaptación del sistema de edición del genoma que ocurre naturalmente en nuestro cuerpo y es usado por bacterias como defensa inmune. Entonces, lo que ocurre es que cuando nos infectamos con virus, sus fragmentos de ADN son usados por las bacterias para posicionarse en los suyos y crear arreglos CRISPR. Estos arreglos CRISPR son patrones particulares que permiten a las bacterias recordar los virus.

En consecuencia, cuando los virus atacan de nuevo, las bacterias producen segmentos de ARN (ácido ribonucleico presente en la mayoría de los organismos vivos y virus y esencial para la mayoría de funciones biológicas) a partir de los arreglos CRISPR que reconocen el ADN de los virus y se unen a sus regiones específicas. En esta etapa, las bacterias entonces usan las tijeras moleculares Cas9 para editar el ADN, desactivando así el virus. 

Ahora, este sistema de defensa inmune se adapta para editar ADN. Aquí, una pequeña pieza de molécula polimérica de ARN se crea con una secuencia “guía” que se adhiere a una secuencia objetivo específica tanto en el ADN de la célula como al enzima Cas9. Así, cuando se introduce en las células, el ARN guiado reconoce la secuencia de ADN planificada, y la Cas9 (proteína asociada a CRISPR‑9) entonces corta el ADN en la ubicación particular. Finalmente, usando la maquinaria de reparación del ADN de la propia célula, se hacen cambios en el ADN.

Así, la edición genética es de gran interés en la prevención y tratamiento de enfermedades humanas con científicos trabajando para determinar si este enfoque es seguro y eficaz para su uso en personas. 

Actualmente se está explorando en investigaciones y ensayos clínicos para enfermedades como la fibrosis quística, hemofilia y enfermedad de células falciformes, este enfoque muestra promesa para tratar y prevenir enfermedades más complejas como cáncer, enfermedades cardíacas, diabetes, Alzheimer y la infección por VIH. Sin embargo, debido a preocupaciones éticas y de seguridad, la edición del genoma en células germinales y embriones es ilegal en muchos países.

Effectiveness of the Cell-based Gene Therapies

Desarrollado por la empresa de Boston CRISPR Therapeutics (CRSP ) y Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), el tratamiento CRISPR es una intervención única diseñada para proporcionar alivio de los síntomas de por vida. En este tratamiento para la enfermedad de células falciformes, dirigido a pacientes de 12 años y mayores que experimentan crisis vaso‑oclusivas recurrentes, la tecnología CRISPR/Cas9 se emplea para alterar las células madre sanguíneas de los pacientes mediante edición del genoma.

El ADN del paciente se corta con precisión en áreas específicas, y luego las células madre sanguíneas alteradas se transfieren de nuevo. Dentro del paciente, estas células se adhieren y multiplican dentro de la médula ósea y aumentan la producción de un tipo especial de hemoglobina (hemoglobina fetal o HbF) que facilita la entrega de oxígeno para prevenir la deformación de los glóbulos rojos.

Los datos revelan que 44 pacientes adultos y adolescentes con enfermedad de células falciformes (SCD) con antecedentes de dos o más crisis vaso‑oclusivas (VOCs) en total fueron tratados con Casgevy en el ensayo, y 31 de ellos tuvieron tiempo de seguimiento suficiente para ser evaluables. De este 93.5%, 29 pacientes eliminaron los episodios graves de VOC durante al menos 12 meses consecutivos. Mientras tanto, todos los pacientes tratados lograron un injerto exitoso, sin rechazo ni fracaso del injerto reportado en ninguno de los pacientes.

Mientras tanto, los efectos secundarios más comunes registrados fueron llagas en la boca, náuseas, vómitos, dolor de cabeza y picazón. Niveles bajos de plaquetas y glóbulos blancos, dolor musculoesquelético, dolor abdominal, fiebre y recuento bajo de glóbulos blancos fueron otros efectos secundarios del tratamiento con Casgevy.

Lyfgenia es otra terapia génica basada en células aprobada por la FDA para la farmacéutica Bluebird Bio Inc. Este tratamiento, a diferencia de las terapias basadas en CRISPR, utiliza un vehículo de entrega génica; un vector lentiviral para la modificación genética. En esta forma más convencional de tratamiento de terapia génica, las células madre sanguíneas de pacientes con SCD y antecedentes de eventos vaso‑oclusivos son modificadas genéticamente para producir HbAT87Q.

HbAT87Q es una hemoglobina derivada de terapia génica que funciona de manera similar a la hemoglobina adulta normal A producida en personas no afectadas por la enfermedad de células falciformes. Las células madre modificadas, que contienen esta hemoglobina especial y tienen un menor riesgo de deformación y bloqueo del flujo sanguíneo, se entregan luego al paciente. 

En cuanto a la seguridad y efectividad de Lyfgenia, basándose en el análisis de datos de un estudio multicéntrico de un solo brazo de 24 meses en pacientes, el 88% de 32 pacientes, es decir, 22 pacientes, lograron una resolución completa de los eventos vaso‑oclusivos (VOEs) durante este período.

En cuanto a los efectos secundarios, los niveles bajos de plaquetas, glóbulos rojos y glóbulos blancos, junto con llagas en los labios, boca y garganta, son algunos de los más básicos. También se han registrado fiebre y recuento bajo de glóbulos blancos, consistente con la quimioterapia y la enfermedad subyacente. Además, se ha producido malignidad hematológica o cáncer de sangre en pacientes tratados con Lyfgenia. Por lo tanto, los pacientes que reciben este producto deben ser monitoreados de por vida para detectar estas malignidades.

Limitations With the New Therapies

Esperadas con entusiasmo por pacientes, familias, proveedores y médicos, estas dos terapias cambian esencialmente las cosas de manera significativa, con la SCD potencialmente vista como una enfermedad curable en lugar de una dolorosa y debilitante.

Reflexionando sobre este cambio, la Dra. Alexis Thompson, jefa de la división de hematología del Children’s Hospital of Philadelphia, dijo en una entrevista:

“Creo que este es un momento pivotal en el campo. Ha sido realmente notable lo rápido que pasamos del descubrimiento real de CRISPR, al otorgamiento del Premio Nobel, y ahora a verlo como un producto aprobado.”

Sin embargo, estas nuevas terapias no están exentas de problemas. En primer lugar, son muy costosas. Según Vertex, el costo es una asombrosa cifra de $2.2 million por paciente, lo que lo hace inalcanzable para la mayoría, si no muchas, familias. Esta cifra ni siquiera incluye el precio total, ya que los costos de atención asociados al tratamiento, como la quimioterapia o una estancia hospitalaria prolongada, elevan aún más este número. Estos tratamientos tienen múltiples fases que implican meses de cuidados de seguimiento y un período de recuperación. De hecho, no solo Casgevy, sino que el precio mayorista de Lyfgenia también es igualmente costoso, con $3.1 million.

Abordando estas preocupaciones, los defensores señalan que vivir con la enfermedad en sí genera costos inmensos. Para aquellos con seguro comercial, el costo promedio de por vida es de alrededor de $1.7 million. En consecuencia, el alto precio inicial del tratamiento podría compensarse con los ahorros al evitar las complicaciones de por vida de la enfermedad SCD. Otro desafío significativo es la cobertura del seguro. El tratamiento solo puede comenzar una vez que el asegurador del paciente acepte pagar, y este proceso puede tardar meses.

Además de los desafíos de costo, la mayoría de los hospitales no están autorizados para ofrecer estas terapias revolucionarias. Actualmente, solo nueve centros están permitidos por Vertex para ofrecer el tratamiento Casgevy, con planes de expandirse eventualmente a alrededor de 50. De manera similar, Bluebird ha autorizado 27 centros para Lyfgenia y también pretende aumentar este número.

Pero incluso entonces, la edición del genoma requiere procedimientos rigurosos y complicados que muchos hospitales simplemente no pueden proporcionar. No solo los países con la mayoría de pacientes con SCD carecen de centros médicos sofisticados, sino que incluso en los EE. UU., acceder a este tratamiento complicado puede no ser sencillo y generalizado.

Sin embargo, estos no son los únicos problemas. Muchos pacientes pueden encontrar el tratamiento intimidante, y existen preocupaciones adicionales sobre el propio tratamiento, como posibles problemas de salud a largo plazo causados por errores de edición, que siguen siendo inciertos. La FDA es particularmente cautelosa respecto a los riesgos de efectos “fuera del objetivo”, donde la herramienta de edición génica podría alterar el ADN no objetivo, resultando en consecuencias de salud no deseadas en el futuro. En vista de esto, la agencia ha añadido una advertencia en caja a Lyfgenia que, en algunos casos, puede causar ciertos cánceres de sangre. Esta etiqueta de advertencia de seguridad más fuerte se dio después de que dos pacientes en el ensayo clínico murieran de una forma de leucemia.

Al mismo tiempo, estos tratamientos están mostrando promesa para tratar otras enfermedades. Por ejemplo, los tratamientos basados en CRISPR tienen el potencial de tratar la hipercolesterolemia familiar, una forma hereditaria de colesterol alto, y una rara condición hepática llamada amiloidosis. Así, es un gran momento para aquellos cuyas vidas están gravemente alteradas por esta dolorosa y potencialmente mortal enfermedad de células falciformes y el potencial para mucho más. 

Dicho esto, es evidente que los tratamientos de edición génica tienen un camino considerable por delante para volverse más accesibles. Sin embargo, esto es solo el comienzo de una era transformadora en la ciencia médica.

Haga clic aquí para conocer las cinco principales empresas de CRISPR en las que invertir.