Cómo las empresas de CRISPR abordan la anemia falciforme

Una enfermedad incapacitante y dolorosa

Enfermedad de células falciformes (SCD) es una enfermedad sanguínea causada por una mutación genética. Esta mutación crea hemoglobina anormal, la proteína de oxígeno en los glóbulos rojos de la sangre.

Como resultado, los glóbulos rojos tienen forma de hoz y tienden a atascarse en los vasos sanguíneos, provocando una reducción del flujo sanguíneo y obstrucción. Esa obstrucción puede causar dolor extremo, hinchazón, problemas de visión y mayor sensibilidad a infecciones.

Esto también hace que los glóbulos rojos mueran en solo 10 a 20 días en lugar de los 120 días normales, provocando anemia en los pacientes.

Fuente: Wikipedia

Esta es una enfermedad que afecta a más de 20 millones de personas en todo el mundo, de las cuales 100,000 están en EE. UU.

También afecta desproporcionadamente a personas de ascendencia africana, con 1 de cada 13 bebés negros o afroamericanos naciendo con rasgo de células falciformes y 1 de cada 365 bebés negros o afroamericanos naciendo con enfermedad de células falciformes.

Debido a que la enfermedad afecta a cada glóbulo rojo individual producido por el cuerpo, los tratamientos eficaces han sido durante mucho tiempo imposibles de desarrollar, y la mayoría de la atención médica se limita a reducir la gravedad o las consecuencias de los síntomas.

Los glóbulos rojos también se producen y reciclan constantemente en el cuerpo, por lo que, idealmente, una cura repararía la capacidad del cuerpo para crear glóbulos rojos funcionales/normales.

El milagro de la terapia génica

Lo que hizo que la SCD fuera tan difícil de curar, su origen genético, es también lo que la hace particularmente adecuada para las novedosas herramientas de la terapia génica, especialmente la edición de genes. La mutación afecta solo a un gen y, en la mayoría de los casos, solo a un solo nucleótido (una letra del código genético).

Esto significa que si pudiéramos modificar esa única letra en el ADN del paciente, podríamos curar la enfermedad por completo y de forma permanente.

Las generaciones anteriores de terapias génicas lucharon por ser lo suficientemente precisas para proporcionar una cura para la SCD. Pero esto podría pronto ser posible con la aparición de la tecnología CRISPR, que puede dirigirse y editar genes un nucleótido a la vez con precisión.

Muchas empresas están trabajando en esta tecnología, con la SCD como foco principal de muchas de ellas.

Empresas de edición genética que trabajan en una cura para la SCD

1. CRISPR Therapeutics

(CRSP )

CRISPR Therapeutics fue fundada por el co‑descubridor de CRISPR Cas9 y ganador del Premio Nobel 2020 Emmanuel Charpentier. La empresa se centra en aplicar al ámbito médico humano el sistema CRISPR Cas9.

Fuente: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics está trabajando en estrecha colaboración con la gran biotecnología Vertex para desarrollar terapias para enfermedades sanguíneas (beta‑talasemia y SCD), así como una posible cura para la diabetes tipo 1.

Para curar tanto la beta‑talasemia como la SCD, CRISPR Therapeutics busca reemplazar la hemoglobina deficiente con hemoglobina fetal (HbF), que está presente de forma natural en todas las personas antes del nacimiento y tiene una mayor afinidad por el oxígeno que la hemoglobina adulta.

La cura podría funcionar para ambos porque los pacientes con SCD tienen el tipo de hemoglobina incorrecto, mientras que la beta‑talasemia no tiene suficiente hemoglobina. Añadir suficiente HbF resolvería el problema en ambos casos.

Las células madre que producen los glóbulos sanguíneos se modifican genéticamente ex‑vivo (fuera del cuerpo, en un laboratorio) y luego se reinyectan en el cuerpo del paciente bajo un proceso llamado “Exa‑cel”.

En el ensayo clínico Exa‑cel, 42 de 44 pacientes con beta‑talasemia dejaron de recibir transfusiones de sangre, mientras que los otros 2 redujeron el volumen de transfusión en un 75 % y 89 %. Los 31 pacientes con SCD estuvieron libres de la dolorosa crisis vaso‑oclusiva (CVO), uno de los síntomas más indicativos y debilitantes de la SCD. Puedes leer más sobre el ensayo clínico y sus resultados en la presentación dedicada de CRISPR Therapeutics.

La Solicitud de Autorización de Comercialización (MAA), que es la solicitud de autorización para comercializar una nueva terapia, ya ha sido presentada para Exa‑cel, lo que convierte a CRISPR Therapeutics en la terapia génica más avanzada para la beta‑talasemia y la SCD.

2. Editas Medicine, Inc.

(EDIT )

Editas fue fundada por la otra descubridora de CRISPR‑Cas9, Jennifer Doudna. También puedes leer una visión general de todas las empresas de Jennifer Doudna en el artículo correspondiente “Top Jennifer Doudna Companies to Watch”.

Editas comenzó trabajando con Cas9, pero ahora se centra en una versión propietaria de Cas12 que han desarrollado: AsCas12a.

Puedes leer más sobre las propiedades únicas de Cas12a en nuestro artículo dedicado “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Para resumirlo brevemente, la singularidad de Cas12a se debe a que:

• Problemas difíciles de resolver con Cas9 podrían ser viables con Cas12a
• Resulta en mayores probabilidades de que la edición genética ocurra que con Cas9.
• Se pueden modificar más de un gen a la vez con Cas12a

Fuente: Editas

Además, esto le otorga a Editas una licencia exclusiva para AsCas12a, y la empresa no requiere ninguna licencia comercial para CRISPR Cas9 para comercializar su terapia contra la SCD.

Editas está fuertemente enfocada en la enfermedad de células falciformes (SCD) y la beta‑talasemia, con 40 pacientes en un ensayo clínico en fase 1/2, y se esperan los primeros resultados a finales de 2023. Puedes leer más sobre el diseño del ensayo clínico y los resultados preliminares en la presentación dedicada.

En octubre de 2023, la FDA concedió a Editas la designación de Terapia Avanzada de Medicina Regenerativa (RMAT) para EDIT‑301 para tratar la SCD grave. Esto, en general, debería acelerar el proceso del ensayo clínico, que es el objetivo de RMAT, incluyendo la revisión prioritaria de la solicitud de licencia de biológicos (BLA).

La empresa también ha planificado reducir sus gastos, permitiendo “una disminución del consumo de efectivo, extendiendo la pista operativa hasta 2025”.

3. Beam Therapeutics Inc.

(BEAM )

La empresa fue fundada en 2017, enfocándose en desarrollar la tecnología de “edición de bases”. Esto promete una edición genética más precisa que la tecnología tradicional CRISPR‑Cas9. También podría editar múltiples sitios en un gen o varios genes a la vez.

“Muchas de las técnicas actuales de edición genética son como ‘tijeras’ que cortan el genoma. Los editores de bases son como ‘lápices’ que permiten borrar y reescribir una letra del genoma a la vez.”
GIUSEPPE CIARAMELLA, Presidente y Director Científico.

Beam Therapeutics está en una etapa más temprana que otras empresas de CRISPR, con sus instalaciones de fabricación previstas para iniciar solo a finales de 2023. La mayor parte de su cartera aún se encuentra en la fase de investigación, entrando en la fase 1/2 de ensayos clínicos.

Tiene prácticamente los mismos enfoques que CRISPR Therapeutics: hematología (enfermedad de células falciformes), oncología y enfermedades genéticas raras (metabolismo de glucógeno alterado y deficiencia de alfa‑1 antitripsina – AATD).

Fuente: Beam Therapeutics

En octubre de 2023, BEAM Therapeutics anunció su intención de priorizar BEAM‑101 y ESCAPE para la enfermedad de células falciformes y BEAM‑302 para la deficiencia de alfa‑1 antitripsina.

La noticia llegó junto con la pausa de su programa de hepatitis B y una reducción del personal en un 20 %, aproximadamente 100 empleados. Junto con un programa de reducción de costos, esto debería proporcionar a la empresa suficiente financiación para operar hasta 2026 con su saldo de efectivo actual.

Considerando el aumento de las tasas de interés y la dificultad de conseguir más fondos en el entorno actual, esto parece una estrategia cautelosa pero sensata para una empresa sin ingresos con un producto prometedor que debería completarse con ensayos clínicos para 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

La mayoría de las terapias CRISPR para la SCD (y otras enfermedades) también se basan en un enfoque “ex‑vivo”, donde las células se extraen del cuerpo, se modifican en laboratorios y se reinyectan en el paciente. Esto hace que la edición genética sea mucho más fácil y segura, pero también conlleva un conjunto totalmente diferente de problemas para que las células reinyectadas funcionen normalmente y curen a los pacientes.

En teoría, las terapias in‑vivo podrían ser más fáciles de manejar y tener menos efectos secundarios. En la práctica, puede ser difícil lograr que la terapia génica edite con precisión las células correctas y no otras, así como obtener una edición genética precisa y predecible, o afectar un porcentaje suficientemente grande de las células del cuerpo para ser eficaz.

Este es, sin embargo, el enfoque favorecido por Precision BioSciences, que le otorgó una asociación para curar la SCD in‑vivo con Novartis en 2022. No se basa en CRISPR sino en ARCUS, un sistema que utiliza una enzima de edición, I‑CreI, encontrada en algas.

La empresa aún se encuentra en una etapa muy temprana para su potencial tratamiento de la SCD, con su programa más avanzado, una terapia potencial para la deficiencia de ornitina transcarbamilasa, en asociación con Ecure.

Fuente: Precision Biosciences

Precision Biosciences no se centra únicamente en la SCD, pero podría ser el futuro a largo plazo de las terapias génicas, a menos que las terapias CRISPR demuestren ser totalmente suficientes para curar la mayoría de los casos de SCD antes de que el sistema ARCUS pueda validarse mediante ensayos clínicos.

Terapias génicas abandonadas o retrasadas

El desarrollo biotecnológico es una tarea difícil, y algunos programas que parecían prometedores para tratar la SCD han sido abandonados recientemente.

En particular, Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA) vio a su socio Novartis (NVS) retirar el apoyo a una terapia CRISPR en el trabajo en 2014. En ese momento, Intellia mencionó su interés en perseguir un método in‑vivo, pero ha comunicado poco sobre la SCD desde entonces.

Fuente: Intellia Sangamo Therapeutics (SGMO) y Graphite Bio (GRPH) también han detenido sus programas de terapia génica para la SCD. La terapia de Sangamo se basó en la edición génica con dedos de zinc, y Graphite Bio obtuvo malos resultados en ensayos clínicos preliminares.