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CRISPR Therapeutics (CRSP): Ingeniería Genética Personalizada
Finalmente, Edición Génica Útil
Every organism’s life is controlled by its genetic code, which contains the “manual” for building the proteins performing all biological functions. As a result, any genetic anomaly can be deadly or cause crippling diseases.
Por eso los médicos y científicos han estado investigando cómo editar genes desde que se descubrieron.
El problema que bloqueó la mayor parte del progreso es que nuestro material genético es muy complejo y está encerrado dentro del núcleo de las células. Además, la mayoría de los tejidos afectados necesitarían ser modificados genéticamente para que los síntomas desaparezcan.
Así que, hasta hace poco, cualquier modificación genética tenía que hacerse de manera relativamente cruda, con poco control sobre dónde se insertaría el nuevo gen, creando muchos efectos secundarios. Esto tampoco sería suficiente cuando un tratamiento requiere la reparación de un gen defectuoso.
Todo esto cambió con el descubrimiento de CRISPR (Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas) en 2012, un mecanismo mediante el cual algunas bacterias pueden realizar una edición génica precisa y controlada.
Este descubrimiento revolucionaría rápidamente la totalidad de la biotecnología, y recibió el Premio Nobel de Química en 2020, un tiempo notablemente corto después de su descubrimiento comparado con el promedio de la mayoría de los premios Nobel.
Fuente: Nobel Prize
Una de las dos mujeres galardonadas con este Premio Nobel, Emmanuelle Charpentier, fundó la empresa que lidera la comercialización de esta tecnología, convirtiéndose en la primera compañía en obtener una terapia de edición génica CRISPR aprobada por la FDA: CRISPR Therapeutics.
(CRSP )
¿Qué es CRISPR?
CRISPR-Cas9, el sistema CRISPR que recibió el Premio Nobel, nos permite “editar” genes de forma dirigida, señalando un punto específico del genoma que será reemplazado por la secuencia genética de interés.
CRISPR puede usarse de múltiples maneras para interrumpir un gen ya presente, eliminar una secuencia específica o editar/insertar la secuencia genética correcta.
Fuente: CRISPR Therapeutics
En cada caso, la edición génica se realizará solo en una sección específica del genoma completo de forma totalmente predecible. Esto es importante ya que la inserción génica no dirigida se ha vinculado a problemas graves, especialmente riesgos de cáncer, lo que dificulta y controvierte su uso terapéutico.
Además, el proceso de modificación génica basado en CRISPR es mayormente inofensivo para las células objetivo, reduciendo la toxicidad del tratamiento en un orden de magnitud comparado con los métodos utilizados anteriormente.
Futuro de CRISPR
CRISPR se investiga ahora para muchas aplicaciones, de las cuales las más avanzadas e importantes probablemente sean tratar enfermedades genéticas incurables, así como cánceres. Esto es importante, ya que las enfermedades raras, que tienen causas genéticas en el 72 % de los casos, han sido algunas de las más difíciles de curar.
CRISPR también podría usarse para crear nuevos métodos para abordar la contaminación plástica, crear soluciones de fertilizante orgánico, sustitutos de carne, OGMs más seguros, etc.
A largo plazo, la tecnología CRISPR probablemente será enormemente impulsada por los avances en IA.
Por ejemplo, en 2024 vimos el lanzamiento de “OpenCRISPR-1”, una herramienta de código abierto para diseñar mejores sistemas CRISPR o CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), una red neuronal para predecir in-silico el potencial de la modificación genética CRISPR.
Historia de CRISPR Therapeutics
Al identificar correctamente el potencial de CRISPR para ser usado primero en el tratamiento de enfermedades genéticas, CRISPR Therapeutics se ha centrado en este tema desde su creación en 2013.
La compañía decidió usar exclusivamente CRISPR-Cas9, a diferencia de algunos de sus competidores, notablemente las empresas de Jennifer Doudna (co‑descubridora de CRISPR), que también persiguieron sistemas ligeramente diferentes como CRISPR-Cas12a. Finalmente, esto resultó ser la estrategia correcta, con CRISPR Therapeutics demostrando ser la más rápida en obtener la aprobación de la FDA para su primera terapia en 2023.
Solo 10 años entre la fundación de la empresa y la primera aprobación es bastante rápido en biotecnología y un récord para una tecnología tan novedosa.
Un factor clave ha sido la asociación con la empresa biotecnológica más establecida Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), que es especialista en enfermedades raras con un enfoque inicial en fibrosis quística y ahora se está diversificando.
Terapia de Enfermedades Sanguíneas de CRISPR Therapeutics
El objetivo original de CRISPR Therapeutics era curar la enfermedad sanguínea Sickle Cell Disease (SCD). Está causada por una mutación genética que forma hemoglobina anormal, la proteína de oxígeno en los glóbulos rojos de la sangre.
Como resultado, los glóbulos rojos tienen forma de hoz y tienden a quedar atrapados en los vasos sanguíneos, provocando reducción del flujo sanguíneo y obstrucción. Esta obstrucción puede causar dolor extremo, hinchazón, problemas de visión y mayor sensibilidad a infecciones.
Fuente: Wikipedia
La solución de CRISPR para la SCD es cambiar el código genético de las células madre que producen los glóbulos sanguíneos del paciente. En este enfoque “ex‑vivo”, las células madre modificadas en un laboratorio se reinyectan en el paciente, en lugar de modificarse directamente.
Utilizan la edición génica CRISPR para modificar algunas de estas células madre y reemplazar la hemoglobina deficiente con hemoglobina fetal (HbF), que está presente de forma natural en todas las personas antes del nacimiento y tiene una mayor afinidad por el oxígeno que la hemoglobina adulta.
El mismo método puede usarse para curar otra enfermedad sanguínea, la beta‑talasemia. Esta enfermedad se debe a que el paciente no tiene suficiente hemoglobina. Añadir suficiente HbF también puede resolver este problema.
Fuente: Healthline
Aprobación de la FDA y Comercialización
La terapia para la SCD fue aprobada en 2023 y comercializada bajo el nombre de marca CASGEVY y el nombre técnico exa‑cel.
Cubre un mercado direccionable de 60 000 pacientes en las áreas donde está aprobada (incluyendo EE. UU. y la UE), convirtiéndose en la primera oportunidad creíble de erradicar estas dos enfermedades.
Se esperan más aprobaciones en mercados de Oriente Medio (otros 23 000 pacientes potenciales solo en Baréin y Arabia Saudita), y más ventas de mercados fuera de EE. UU. Para respaldarlo, la compañía ha estado organizando la expansión de su capacidad de fabricación, con un acuerdo con el productor farmacéutico Lonza.
Fuente: CRISPR Therapeutics
El tratamiento Exa‑cel / CASGEVY resultó en que el 94,2 % de los pacientes con beta‑talasemia alcanzaran la independencia de transfusiones, y el 97,4 % de los pacientes con enfermedad de células falciformes, un número aún más impresionante ya que es el primer tratamiento que cura de forma fiable en lugar de solo tratar los síntomas.
Pipeline de CRISPR Therapeutics
Además de la terapia ex‑vivo para enfermedades sanguíneas, CRISPR Therapeutics ha estado trabajando en más aplicaciones de la tecnología CRISPR. A largo plazo, esto debería convertir a la empresa en una experta en la tecnología con mercados diversificados.
Fuente: CRISPR Therapeutics
Edición Génica In‑vivo
Un paso importante será probar la edición génica in‑vivo para enfermedades sanguíneas, lo que debería hacer el tratamiento mucho menos costoso, más tolerable para los pacientes y, en general, más eficiente al modificar directamente las células madre en la médula ósea. También eliminaría la necesidad de instalaciones de fabricación extensas que cultivan en laboratorio las células modificadas, ya que la modificación génica ocurriría directamente en el cuerpo.
Fuente: Research Gate
El enfoque preferido de CRISPR Therapeutics para esta estrategia in‑vivo es usar Lipid NanoParticles (LNP) similares a los utilizados en vacunas de ARNm. Los estudios en modelos animales de primates están en curso, y este método podría alcanzar finalmente a más de 400 000 pacientes en todo el mundo, ya que podría abordar otros trastornos sanguíneos.
Una vez dominada para las terapias de enfermedades sanguíneas, el progreso en la edición génica in‑vivo podría aplicarse a otros tipos de tratamiento.
En particular, las enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades raras son el foco de la compañía, con un total de 6 diferentes moléculas/terapias en varias etapas de desarrollo en el pipeline de I+D.
Fuente: CRISPR Therapeutics
Entre las enfermedades que podrían abordarse con estas terapias experimentales se encuentran las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD), con hasta 4 millones de personas en EE. UU. y Europa con dislipidemias genéticas y 14 millones de pacientes de alto riesgo en total.
En este caso, el concepto sería editar los genes de las células hepáticas para que reduzcan los niveles de colesterol y triglicéridos, la causa raíz de la ASCVD.
Fuente: CRISPR Therapeutics
Enfermedades Raras
CRISPR Therapeutics busca expandirse a otras enfermedades raras importantes, como las distrofias musculares (distrofia muscular de Duchenne – DMD y distrofia miotónica tipo I – DM1) y la fibrosis quística.
Estas enfermedades son buenos objetivos para la compañía, ya que hasta ahora son incurables y son causadas por una disfunción de un solo gen. También afectan en total a muchas personas, aunque siguen siendo “enfermedades raras:
- 20.000 niños nacen con DMD cada año.
- 25 niños por cada 10.000 para DM1.
- 40.000 niños y adultos viven con fibrosis quística solo en los Estados Unidos.
Sin embargo, estos programas están relativamente en una etapa temprana y probablemente impactarán a los inversores de la compañía solo dentro de muchos años.
Terapias contra el Cáncer
Para combatir el cáncer, se puede emplear un método llamado CAR‑T. Consiste en modificar genéticamente los linfocitos (células blancas del sistema inmunitario) para que detecten y destruyan las células cancerosas. Forma parte del amplio campo de “terapias de precisión”, predicho como una oportunidad de 4 billones de dólares.
Fuente: Leukemia and Lymphoma Society
Este método implica una edición génica compleja, con los linfocitos a menudo necesitando ser editados con 4‑5 genes adicionales diferentes para una terapia.
CRISPR Therapeutics está desarrollando 3 programas CAR‑T diferentes. Los tipos de cáncer objetivo son muy diversos, desde cánceres sanguíneos hasta cánceres de riñón, hígado, etc.
Fuente: CRISPR Therapeutics
Las terapias contra el cáncer son un mercado muy competitivo, pero la experiencia de CRISPR en edición génica podría darle una ventaja para mejorar las terapias CAR‑T estándar, especialmente para cánceres que son resistentes a los tratamientos actuales.
Terapia para la Diabetes
Este es, de lejos, el mercado más grande considerado por CRISPR Therapeutics, y también potencialmente el más lucrativo.
La idea sería modificar las células pancreáticas para que puedan producir insulina sin ser destruidas por el sistema inmunitario (la causa raíz de la diabetes tipo 1).
CRISPR busca lograr esto primero colocando las células modificadas en un dispositivo médico que se implantaría en el paciente, creando un páncreas artificial a partir de las propias células del paciente. Este procedimiento está ahora en fase 1 de ensayos clínicos.
Fuente: CRISPR Therapeutics
Otra estrategia para una cura sin dispositivo usaría un tipo diferente de ingeniería genética, para evitar completamente el sistema inmunitario.
Este protocolo fue desarrollado inicialmente conjuntamente por Vertex Pharmaceuticals, pero desde entonces, Vertex ha decidido dejar que CRISPR maneje este proyecto solo. Así que actualmente, la compañía tiene 2 terapias potenciales de diabetes totalmente propias y una colaboración heredada con Vertex.
Fuente: CRISPR Therapeutics
Sin embargo, esta colaboración entregó 130 M$ en pagos iniciales y de hitos en 2023, con 160 M$ aún en ingresos potenciales por hitos adicionales de investigación y desarrollo. Más adelante, si la terapia es aprobada, CRISPR también cobraría regalías sobre el producto futuro.
Una razón para que Vertex se retirara del acuerdo en enero de 2024 podría ser que prefiere favorecer su propio programa totalmente propio VX‑264, que usa un dispositivo protector que eliminaría la necesidad de terapia inmunosupresora mediante edición génica u otros medios.
Tecnología de Edición Génica
Además del desarrollo de terapias, CRISPR Therapeutics también está trabajando en nuevas propiedades intelectuales en el ámbito de la edición génica. Esto incluye las nanopartículas lipídicas (LNP) para la entrega de edición génica a células hepáticas y otros órganos para terapias in‑vivo mencionadas previamente.
Esto también incluye CRISPR‑X, un sistema mejorado de CRISPR‑Cas9 centrado en editar genes (más que reemplazarlos), incluyendo la entrega de ADN no viral y sistemas totalmente de ARN.
Conclusión
CRISPR Therapeutics ha pasado rápidamente (según los estándares de la industria biotecnológica) de una startup ambiciosa con una tecnología interesante, fundada y dirigida por una científica galardonada con el Premio Nobel, a convertirse en un desarrollador probado de terapias innovadoras para enfermedades previamente mortales e incurables.
En ese contexto, la aprobación de CASGEVY para la enfermedad sanguínea probablemente sea un primer paso, antes de más éxitos con otras enfermedades genéticas, lo que traería beneficios a la compañía a pesar de su enorme presupuesto de I+D.
Sin embargo, los inversores probablemente solo se beneficien enormemente si la compañía logra un avance serio en otros mercados como, por ejemplo, la diabetes, el tratamiento del cáncer o las causas raíz de las enfermedades cardiovasculares.
En todos sus programas futuros, la velocidad con la que CRISPR Therapeutics pueda llevar su nuevo tratamiento al mercado será un factor determinante. Especialmente porque otras compañías también persiguen objetivos similares; notablemente Editas Medicine de Jennifer Doudna (EDIT ) que tuvo que pivotar a la edición in‑vivo tras el “ganar la carrera” de CRISPR Therapeutics para la aprobación de la terapia ex‑vivo de SCD y beta‑talasemia.
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