Illumina frente a Pacific Biosciences: elegir una empresa de secuenciación genómica de nueva generación

Secuenciación del Genoma de Próxima Generación

La medicina se encuentra ante una transformación impulsada por el rápido crecimiento del conocimiento sobre el genoma humano.

El genoma es el conjunto del material genético de un organismo. El Proyecto Genoma Humano presentó en 2003 una secuencia de referencia casi completa, después de 13 años de trabajo. Los aproximadamente 3.000 millones de dólares correspondían al programa entero, no solo a una prueba individual. En 2007, secuenciar un genoma humano costaba alrededor de un millón de dólares. En 2014, el coste era de unos 1.000 dólares y, a principios de 2023, periodo de este artículo, de unos 600 dólares. Esas cifras no incluyen necesariamente todo el análisis y la interpretación clínica. La primera secuencia humana de referencia realmente completa se publicó en 2022.

Quizás hayas escuchado sobre la Ley de Moore, que hizo que las computadoras fueran parte de nuestra vida diaria. Sin embargo, la disminución de los costos genómicos ha sido aún más espectacular.

La secuenciación de nueva generación (NGS) permite leer muchos fragmentos de ADN en paralelo. La automatización y los avances en química, óptica, sensores y procesamiento de datos redujeron los costes. No todas las plataformas utilizan chips de silicio modificados.

Esta reducción de costes tuvo dos consecuencias:

• Más datos, al secuenciarse genomas de diferentes poblaciones y enfermedades. La IA y el análisis de grandes conjuntos de datos ayudan a aprovecharlos, aunque las poblaciones todavía no están representadas de forma equitativa.
• La posibilidad de usar la genómica como herramienta diagnóstica en pacientes.

Fuente: Illumina

Conocer la secuencia genética de una persona ayuda a identificar variantes relacionadas con las funciones del organismo y las enfermedades. Por ejemplo, pueden compararse los genomas de células sanas y cancerosas.

Los grandes estudios también pueden identificar factores genéticos asociados con un mayor riesgo de Alzheimer. El genoma por sí solo no determina si alguien enfermará.

Las tecnologías de secuenciación también contribuyen al desarrollo de diferentes campos de investigación:

• Metagenómica: estudio del material genético colectivo de comunidades microbianas, como las del intestino que influyen en nuestra salud.
• Transcriptómica & Epigenética: la transcriptómica estudia los ARN expresados en determinadas condiciones. La epigenética investiga cambios en el ADN y la cromatina que afectan a la actividad de los genes sin modificar la secuencia del ADN. Si el genoma es el plano, estos campos ayudan a comprender cómo se utiliza. Son relevantes para investigar enfermedades y alteraciones metabólicas.
• Agrigenómica: usar la genómica para mejorar los rendimientos agrícolas y la productividad de los animales de granja.
• Estudios ecológicos: evaluar con precisión la salud de un ecosistema y su diversidad genética.
• Biología sintética: la creación de nuevos genes, rasgos o organismos completos con un propósito específico: por ejemplo, bacterias que comen plástico o algas que producen biocombustible.

Trayectoria de las empresas

Las plataformas NGS automatizan la lectura del material genético con técnicas diferentes. Aquí comparamos Illumina con Pacific Biosciences of California, o PacBio. No son los únicos proveedores: Oxford Nanopore, entre otros, también ofrece sistemas de secuenciación.

Illumina se fundó en 1999 y PacBio en 2004.

Illumina se benefició durante mucho tiempo de su ventaja como líder temprano del mercado. En el periodo del artículo original, la capitalización citada era de unos 34.000 millones de dólares, frente a 2.500 millones para PacBio. Las cifras de instalaciones mencionadas entonces eran unos 21.000 sistemas Illumina y más de 1.000 PacBio en todo el mundo.

Illumina tiene una posición fuerte en el sector. En 2018 anunció un acuerdo para comprar PacBio por unos 1.200 millones de dólares. Las autoridades de competencia temían una reducción de la competencia entre proveedores importantes de secuenciación.

La Comisión Federal de Comercio estadounidense (FTC) impugnó la operación en diciembre de 2019. Las empresas terminaron el acuerdo en enero de 2020. Que la independencia de PacBio beneficiara a un accionista depende de su precio de compra y periodo de inversión.

El modelo de negocio recuerda a los grandes ordenadores de los años ochenta: equipos acompañados de consumibles y servicios. Los sistemas grandes son caros y requieren conocimientos especializados, pero no todos superan el millón de dólares. El precio de catálogo anunciado para Revio era de 779.000 dólares. Los clientes incluyen hospitales, universidades, laboratorios y farmacéuticas.

En la analogía del artículo, la genómica se aproxima a la fase de la informática de los años noventa. Secuenciadores más baratos y fáciles de usar pueden ampliar las aplicaciones en diagnóstico, centros pequeños y hospitales.

La caída de costes puede llevar la genómica a instalaciones de pruebas más pequeñas. Recuerda a la evolución de los equipos PCR desde la investigación hasta su utilización generalizada, como durante la pandemia.

Las proyecciones de Illumina de entonces estimaban que la penetración del NGS en diagnóstico oncológico pasaría del 2% al 8% en 2027. También preveían una duplicación en pruebas genéticas y un aumento cercano al 50% en salud reproductiva e investigación.

Según esas estimaciones de la empresa, la penetración total seguiría siendo del 14% en 2027, dejando margen para crecer. El crecimiento anual previsto era de aproximadamente el 18%, suficiente para duplicar el mercado hacia 2026–2027. Eran previsiones de esa época, no resultados ya alcanzados.

Fuente: Illumina

Fuente: PacBio

Tecnología

El liderazgo comercial de Illumina no significa que todos sus productos sean superiores para cualquier aplicación. La precisión, el coste y las variantes detectables dependen de la tecnología y el análisis. Ambas empresas presentaron sistemas importantes a finales de 2022.

Fuente: Illumina

PacBio

PacBio adquirió Omniome en 2021, obteniendo la tecnología de lecturas cortas sequencing by binding (SBB). El sistema Onso se desarrolló para lecturas cortas, mientras que el sistema Revio HiFi utiliza la tecnología de lecturas largas de PacBio, que no procedía de Omniome. PacBio anunció capacidad para unos 1.300 genomas humanos anuales con cobertura de 30× bajo las condiciones previstas de funcionamiento y utilización. Equivale a unos cuatro diarios en promedio, no a producción garantizada cada día.

PacBio esperaba un crecimiento más rápido de las lecturas largas que del mercado NGS general. Las afirmaciones de precisión diez veces mayor se referían a comparaciones y métricas concretas, no a toda aplicación clínica.

Fuente: PacBio

Añadiría que el marketing de PacBio para este producto es agresivo y compara directamente sus soluciones con las de Illumina, como muestra este artículo.

Las lecturas largas pueden facilitar el análisis de regiones complejas y variantes estructurales. Las cortas requieren alineación o ensamblaje computacional, pero las largas también necesitan bioinformática e interpretación clínica. No existe una regla universal según la cual un genoma de lecturas cortas de 500 dólares necesita otros 1.000 dólares de análisis para ser útil en diagnóstico.

El coste anunciado para Revio era de unos 995 dólares en reactivos por genoma humano con cobertura de 30× bajo condiciones específicas. No era una prueba clínica completa de 950 dólares ni eliminaba el análisis y la interpretación.

Illumina

Illumina presentó NovaSeq X para producir enormes volúmenes de datos. A principios de 2023 se informó de fuerte demanda por los primeros equipos, pero eso no demostraba que toda la producción anual estuviera vendida.

Los sistemas Illumina utilizan formatos de datos estandarizados y permiten integrarse con herramientas de análisis, favoreciendo comparaciones entre estudios y colaboración entre investigadores.

Illumina ya había completado la recompra de GRAIL en agosto de 2021. GRAIL se fundó en 2016 para desarrollar la detección temprana del cáncer mediante análisis de sangre. Galleri busca señales de cáncer, pero no detecta todos los casos ni sustituye el cribado o diagnóstico convencional. Tras independizarse, GRAIL había captado unos 2.000 millones de dólares. El acuerdo anunciado en 2020 se valoró en aproximadamente 8.000 millones de dólares en efectivo y acciones.

Illumina completó la compra en 2021 mientras seguía pendiente la revisión regulatoria. La Comisión Europea prohibió la operación en septiembre de 2022 por preocupaciones sobre la competencia en el mercado emergente de pruebas sanguíneas para detectar cáncer temprano. La FTC también la había impugnado. Esa era la situación a principios de 2023, periodo del artículo.

En el segundo trimestre de 2022, Illumina reconoció 609 millones de dólares en contingencias legales: 453 millones por una posible multa de la Comisión y 156 millones por el acuerdo con BGI. El total no era una multa de la UE. A principios de 2023 también existía el riesgo de separar otra vez GRAIL. A juicio del autor, la gestión planteaba preguntas sobre estrategia y control del riesgo regulatorio.

Diferencias estratégicas entre Illumina y PacBio en NGS

PacBio desarrolla una estrategia propia centrada en lecturas largas de alta precisión, mientras Illumina enfatiza grandes volúmenes de datos a bajo coste. Esto no significa que los datos de Illumina sean poco fiables. La madurez del mercado puede justificar equipos especializados para aplicaciones concretas.

En la analogía tecnológica, Illumina recuerda a la versátil Microsoft (MSFT ) con una gran base de usuarios, mientras PacBio se parece a una Apple (AAPL ) especializada y orientada al rendimiento.

Comparaciones de Negocio

Situación competitiva

Las lecturas largas precisas de PacBio pueden favorecer ciertas aplicaciones diagnósticas. La dirección estimaba entonces que la penetración en genómica humana podría pasar del 5% al 10% y en oncología del 1% al 5%. Eran objetivos de la empresa.

Los objetivos pueden ser ambiciosos, pero considero que PacBio tiene ventajas en análisis especialmente beneficiados por las lecturas largas.

La ventaja de Illumina parece estar en los costes y la escala. Para NovaSeq X se anunciaron unos 200 dólares en consumibles de secuenciación por genoma humano, con una celda de flujo concreta y determinadas premisas de producción. No cubre todo el análisis clínico. Una secuenciación más barata puede favorecer un uso médico más amplio.

Un coste menor también puede apoyar programas genómicos poblacionales, quizá empezando por recién nacidos. Su ejecución depende además de la utilidad clínica, el consentimiento y la infraestructura, no solo del precio de los consumibles.

Personalmente considero posible que la demanda supere las expectativas de entonces, como la expansión de los PC sorprendió a muchos a principios de los noventa. No me sorprendería un uso más frecuente de datos genómicos en los diez años posteriores a 2023 para alimentación individualizada, dosis de medicamentos y evaluación de predisposición a infecciones o cáncer. Es una previsión, no una certeza.

Valoración

Illumina: en el periodo del artículo original, la cotización estaba más de un 50% por debajo del máximo de julio de 2021 y relativamente estable durante el semestre anterior. La relación precio/ventas citada era de 7,3.

En la comparación histórica, los ingresos crecieron una media del 14,1% anual durante diez años. Eso no implica crecimiento igual de rápido todos los años.

ILMN Gráfico de precios

La cuestión principal es la rentabilidad. La compra de GRAIL, una posible multa europea de hasta el 10% de los ingresos anuales consolidados y el riesgo de separación forzada afectaban a la valoración a principios de 2023.

Illumina mantenía una posición NGS fuerte y un gran presupuesto de I+D; se preveía que el mercado duplicara su tamaño en cuatro o cinco años. La empresa buscaba reducir el coste de secuenciación de unos 600 a 200 dólares por genoma, es decir, a un tercio. Si mejora la relación precio/rendimiento, espero que siga siendo un proveedor importante para investigación y medicina.

PacBio experimentó oscilaciones de cotización todavía mayores en los dos años anteriores al artículo.

Los precios históricos citados fueron 3,73 dólares por acción en junio de 2020, 34,97 en junio de 2021, 4,37 en julio de 2022 y unos 11,21 a principios de 2023. La subida de 2021 coincidió con fuerte interés por biotecnología y pruebas genéticas durante la pandemia.

PACB Gráfico de precios

La comparación histórica indicaba un crecimiento medio anual de ingresos de aproximadamente el 9,9% en los cinco años anteriores.

Con las cifras de entonces, PacBio era más cara respecto a los ingresos que Illumina: la relación precio/ventas rondaba 18,3. Entre 2017 y 2021, solo 2020 registró beneficio neto. Los 29,4 millones de dólares de beneficio y el flujo operativo de caja positivo de ese año estuvieron muy influidos por pagos de Illumina relacionados con el acuerdo cancelado. No demostraban rentabilidad operativa sostenible.

La financiación de 900 millones de dólares de SoftBank en 2021 reforzó la liquidez, pero consistía en bonos convertibles al 1,5% de interés y vencimiento en 2028. No era un regalo incondicional ni garantía contra futuras necesidades de financiación.

¿Cuál elegir?

Ambas empresas tienen tecnología avanzada con puntos fuertes distintos. Compiten entre sí en algunas aplicaciones, pero también con otros proveedores, como Oxford Nanopore.

Empresas nuevas también intentan entrar, como Ultima Genomics. El acceso a un mercado con métodos de laboratorio establecidos y requisitos de validación es difícil, como muestra la expansión de PacBio junto a Illumina.

He utilizado la analogía con las empresas tecnológicas de los años ochenta y noventa. Illumina me recuerda a Intel (INTC ) o Microsoft de aquella época. Una tecnología central sólida y una amplia base de usuarios ayudan a definir prácticas del sector.

Las objeciones competitivas de los reguladores recuerdan los antiguos debates sobre el poder de mercado de Microsoft. A principios de 2023, el desenlace del asunto GRAIL podía impulsar nuevas caídas o una recuperación de la acción.

Los costes menores y las aplicaciones nuevas pueden ampliar el mercado, donde Illumina puede intentar captar una gran cuota. Su base instalada ayuda a repartir los costes fijos de producción y desarrollo entre más ventas.

En mi valoración de inversión, la posición fuerte de Illumina puede apoyar rendimientos a largo plazo si persiste y se convierte en crecimiento rentable. Inversores con menor tolerancia al riesgo podían preferir entonces mayor claridad sobre GRAIL.

PacBio es una alternativa más arriesgada y ha tenido dificultades para lograr rentabilidad sostenible. La financiación de SoftBank durante el auge biotecnológico de la pandemia reforzó la caja, pero añadió deuda y posible dilución futura de los accionistas.

Pese a sus dificultades financieras, PacBio desarrolló tecnología capaz de competir con Illumina y resultar superior en ciertas aplicaciones de lecturas largas. Lo considero un logro dado su presupuesto de I+D mucho menor.

Por ello veo oportunidades en su expansión hacia oncología y salud humana.

La comparación recuerda a Apple en los noventa: una empresa tecnológicamente fuerte con graves problemas financieros en 1995–1997, apoyada por reestructuración, financiación y una nueva estrategia.

El crecimiento posterior de Apple se apoyó en innovación continua y productos que inicialmente también atrajeron a profesionales que priorizaban el rendimiento sobre el ahorro. La analogía no predice la misma trayectoria para PacBio.

Por tanto, veo PacBio como una inversión de mayor riesgo y rentabilidad potencial que Illumina. Puede incumplir sus objetivos de adopción diagnóstica de lecturas largas o tener éxito y crecer más deprisa que el mercado NGS general.

Una inversión así exige tolerar fuertes oscilaciones de precio y comprender la tecnología de secuenciación. El éxito a largo plazo de PacBio depende de precisión, coste, facilidad de uso y adopción comercial frente a soluciones competidoras.